Specjalne ostrzeżenia
Igzelym

Ryzyko krwawień

Stosowanie tikagreloru wymaga dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień. Szczególną ostrożność należy zachować w następujących grupach pacjentów:¹

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień – dotyczy to osób po niedawnych urazach, zabiegach chirurgicznych, z zaburzeniami krzepnięcia lub z aktywnymi/niedawnymi krwawieniami z przewodu pokarmowego²
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawień, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe lub leki fibrynolityczne zastosowane w ciągu 24 godzin przed przyjęciem tikagreloru³

Warto podkreślić, że tikagrelor jest przeciwwskazany u pacjentów z czynnym krwawieniem patologicznym, krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁴

Postępowanie w przypadku krwawień

W przypadku wystąpienia krwawień należy wiedzieć, że:

• Transfuzja płytek krwi najprawdopodobniej nie odwraca działania przeciwpłytkowego tikagreloru i może nie przynieść korzyści klinicznych u pacjentów z krwawieniami⁵
• Desmopresyna stosowana wraz z tikagrelorem prawdopodobnie nie będzie skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawień, ponieważ nie skraca standardowego czasu krwawienia⁶
• Leki przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) oraz leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą wspomóc hemostazę⁷

Ponowne włączenie tikagreloru można rozważyć po zidentyfikowaniu i opanowaniu przyczyny krwawienia.⁸

Zabiegi chirurgiczne

Pacjenci powinni informować lekarzy i stomatologów o stosowaniu tikagreloru przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi oraz przed włączeniem jakichkolwiek nowych leków.⁹

Badanie PLATO wykazało, że u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG):

• W grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień w porównaniu z grupą leczoną klopidogrelem, jeśli lek odstawiono 1 dzień przed zabiegiem¹⁰
• Liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach, jeśli lek odstawiono na 2 lub więcej dni przed zabiegiem¹¹

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem.¹²

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu powinno być ograniczone do maksymalnie 12 miesięcy, zgodnie z danymi z badania PLATO.¹³

Z uwagi na brak danych (pacjenci z zawałem serca w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu nie byli włączani do badania PEGASUS), nie zaleca się leczenia tikagrelorem powyżej roku w tej grupie pacjentów.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie tikagreloru podlega następującym ograniczeniom w zależności od stopnia zaburzeń czynności wątroby:

• Jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹⁵
• Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej grupie¹⁶

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii

Tikagrelor powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii, w szczególności:

• u pacjentów bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego¹⁷
• u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia¹⁸
• u pacjentów z omdleniami związanymi z bradykardią¹⁹

Również jednoczesne stosowanie tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię wymaga ostrożności. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak klinicznie istotnych działań niepożądanych przy jednoczesnym podawaniu tikagreloru z lekami wywołującymi bradykardię (96% beta-adrenolityki, 33% blokery kanału wapniowego diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna).²⁰

Pauzy komorowe – obserwacje z badań

Monitorowanie EKG metodą Holtera w badaniu PLATO wykazało:

• Zwiększoną częstość występowania w większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem²¹
• U pacjentów stosujących tikagrelor częściej obserwowano pauzy komorowe >3 sekundy w ostrej fazie OZW^{3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW).”>22}
• Zwiększenie liczby pauz komorowych było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, ale nie po miesiącu stosowania tikagreloru, ani w porównaniu z klopidogrelem²³
• Nie stwierdzono niepożądanych konsekwencji klinicznych, w tym omdleń czy wszczepień rozrusznika serca²⁴

Po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków przedsionkowo-komorowych, głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i jednoczesne stosowanie leków obniżających częstość rytmu serca lub wpływających na przewodzenie mogą być czynnikami zakłócającymi. Przed dostosowaniem leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta oraz przyjmowane leki jako potencjalne przyczyny zaburzeń.²⁵

Duszność

Duszność jest częstym objawem zgłaszanym przez pacjentów leczonych tikagrelorem. Charakterystyka tego działania niepożądanego obejmuje:

• Duszność ma zazwyczaj nasilenie łagodne do umiarkowanego²⁶
• Często ustępuje bez konieczności odstawienia leku²⁷
• U pacjentów z astmą/POChP może wystąpić zwiększone bezwzględne ryzyko duszności²⁸

Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą lub POChP w wywiadzie.²⁹ Mechanizm powstawania duszności nie został dotychczas ustalony.³⁰

Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłużenie czasu ich trwania lub nasilenie objawów, należy przeprowadzić pełną diagnostykę i rozważyć przerwanie leczenia tikagrelorem, gdy pacjent źle znosi ten stan.³¹

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa. W przypadku podejrzenia ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną pacjenta.³²

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony.³³

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek:

• Badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną³⁴
• U pacjentów z OZW kontrola czynności nerek po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem³⁵
• Szczególnie u pacjentów:³⁶
  • w wieku ≥75 lat
  • z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek
  • stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

Podczas terapii tikagrelorem może rozwinąć się hiperurykemia.³⁷ Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów:

• z hiperurykemią w wywiadzie³⁸
• z dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie³⁹

Jako środek ostrożności, nie zaleca się stosowania tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową.⁴⁰

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

Podczas leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Jest to potencjalnie śmiertelne schorzenie charakteryzujące się:⁴¹

• małopłytkowością
• mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• objawami neurologicznymi
• zaburzeniami czynności nerek
• gorączką

TTP wymaga szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy.⁴²

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT), w tym testu aktywacji płytek indukowanej heparyną (HIPA).⁴³

Mechanizm zjawiska związany jest z hamowaniem receptora P2Y12 na płytkach zdrowego dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta.⁴⁴ Do właściwej interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do rozpoznania HIT konieczne są informacje na temat jednoczesnego leczenia tikagrelorem.⁴⁵

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem.⁴⁶

Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego

Na podstawie obserwacji z badania PLATO, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg) ze względu na potencjalny wpływ na względną skuteczność tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu.^{300 mg).”>47}

Przedwczesne przerwanie leczenia

Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, w tym tikagrelorem, może zwiększać ryzyko:⁴⁸

• zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych
• zawału mięśnia sercowego
• udaru spowodowanego chorobą podstawową

Z tego powodu należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia.⁴⁹

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵⁰