Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Tikagrelor, jako substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Igzelym, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Badania te obejmowały konwencjonalne aspekty farmakologiczne, toksykologiczne oraz potencjał genotoksyczny zarówno tikagreloru, jak i jego głównego metabolitu. ¹

Tolerancja żołądkowo-jelitowa

W ramach badań przedklinicznych zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego u kilku gatunków zwierząt przy ekspozycji odpowiadającej warunkom klinicznym stosowania leku u ludzi. Jest to zgodne z obserwowanym profilem działań niepożądanych w badaniach klinicznych. ²

Potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów u zwierząt laboratoryjnych przy stosowaniu tikagreloru w wysokich dawkach. U samic szczurów odnotowano zwiększenie liczby przypadków gruczolakoraków macicy oraz gruczolaków wątroby. ³

Analiza mechanizmów powstawania guzów wykazała następujące prawidłowości:

• Guzy macicy u szczurów – prawdopodobnie związane z zaburzeniem równowagi hormonalnej, która może prowadzić do rozwoju nowotworów ⁴
• Gruczolaki wątroby – prawdopodobnie wynikają ze specyficznego dla gryzoni zwiększenia aktywności enzymatycznej w wątrobie ⁵

Na podstawie zidentyfikowanych mechanizmów powstawania nowotworów oraz ich specyficzności gatunkowej, uważa się za mało prawdopodobne, aby obserwowana rakotwórczość miała znaczenie kliniczne dla ludzi. ⁶

Toksyczność rozwojowa

Badania toksyczności rozwojowej wykazały następujące efekty:

• U szczurów – niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym 5,1 ⁷
• U płodów królików – niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego przy podawaniu ciężarnym samicom dużych dawek, przy braku oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5) ⁸

Wpływ na reprodukcję

Badania prowadzone na szczurach i królikach wykazały, że tikagrelor wywiera szkodliwy wpływ na reprodukcję, co manifestowało się następującymi efektami: ⁹

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszona przeżywalność noworodków
• Mniejsza waga urodzeniowa potomstwa
• Opóźniony wzrost potomstwa

Ponadto zaobserwowano, że tikagrelor powodował nieregularne cykle (głównie wydłużone) u samic szczurów, natomiast nie wpływał na ogólną płodność zarówno samców, jak i samic szczurów. ¹⁰

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru wykazały, że zarówno substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów. Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście karmienia piersią u ludzi. ¹¹

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa ocena danych z badań przedklinicznych tikagreloru wskazuje, że przy stosowaniu terapeutycznych dawek u ludzi ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikających z mechanizmów zidentyfikowanych w badaniach na zwierzętach jest akceptowalne. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne, a zidentyfikowane mechanizmy rakotwórczości wydają się być specyficzne gatunkowo i mało istotne klinicznie dla ludzi. ¹²