Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Grenalvon 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Grenalvon

Kompleksowe badania przedkliniczne przeprowadzone dla anagrelidu (substancji czynnej produktu leczniczego Grenalvon) dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku w aspekcie toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję oraz potencjalnego działania mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu anagrelidu u psów odnotowano istotne zmiany w układzie sercowo-naczyniowym. Po zastosowaniu dawek 1 mg/kg masy ciała na dobę lub większych zaobserwowano krwotoki podwsierdziowe oraz ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Analiza wyników wykazała, że samce psów charakteryzowała większa podatność na te działania niepożądane w porównaniu z samicami.²

W badaniach toksyczności ustalono poziom dawki, przy którym nie obserwuje się działania toksycznego (NOEL – no observed effect level) u samców, który wynosił 0,3 mg/kg/dobę. Wartość ta odpowiadała ekspozycji na anagrelid oraz jego metabolity (BCH24426 i RL603) mierzonej jako AUC (pole pod krzywą stężenia w osoczu) wynoszącej odpowiednio 0,1, 0,1 i 1,6 razy większej w porównaniu z ekspozycją u ludzi przyjmujących anagrelid w dawce terapeutycznej 2 mg/dobę.³

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Płodność

Badania wpływu anagrelidu na płodność u szczurów wykazały istotne różnice w zależności od płci. U samców szczura anagrelid podawany w dawkach doustnych do 240 mg/kg/dobę (ponad 1000-krotnie większych od dawki klinicznej 2 mg/dobę w przeliczeniu na pole powierzchni ciała) nie wpływał na płodność ani aktywność rozrodczą.^{1000-krotnie większe od dawki 2 mg/dobę w przeliczeniu na pole powierzchni ciała) nie wykazywał wpływu na płodność i aktywność rozrodczą.”>4}

Natomiast u samic zaobserwowano zależny od dawki szkodliwy wpływ na rozród. Po zastosowaniu dawki 30 mg/kg/dobę odnotowano większą częstość poronień przed implantacją i po implantacji zarodka oraz spadek średniej liczby żywych zarodków. Dla tego działania ustalono wartość NOEL na poziomie 10 mg/kg/dobę, co odpowiadało ekspozycji (AUC) na anagrelid oraz metabolity BCH24426 i RL603 odpowiednio 143, 12 i 11 razy większej w porównaniu z ekspozycją u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 2 mg/dobę.⁵

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

Badania embriotoksyczności wykazały, że podawanie anagrelidu w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic szczurów i królików zwiększało częstość resorpcji zarodków i obumierania płodów.⁶

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano, że anagrelid podawany ciężarnym samicom w dawkach doustnych ≥10 mg/kg/dobę powodował wydłużenie czasu trwania ciąży, jednak bez innych szkodliwych skutków. Przy dawce odpowiadającej wartości NOEL (3 mg/kg/dobę), wartości AUC dla anagrelidu oraz metabolitów BCH24426 i RL603 były odpowiednio 14, 2 i 2-krotnie większe w porównaniu z wartością AUC u ludzi otrzymujących anagrelid w dawce 2 mg/dobę.⁷

Szczególnie istotne zaburzenia zaobserwowano przy dawkach ≥60 mg/kg, które wydłużały czas porodu u ciężarnych samic i zwiększały śmiertelność płodów. Ustalona wartość NOEL dla tego działania wynosiła 30 mg/kg/dobę, przy której ekspozycja na anagrelid i jego metabolity (BCH24426 i RL603) mierzona jako AUC była odpowiednio 425, 31 i 13-krotnie większa w porównaniu z wartością AUC u ludzi otrzymujących anagrelid w dawce 2 mg/dobę.⁸

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego anagrelidu.⁹

Ocena potencjału rakotwórczego anagrelidu została przeprowadzona w dwuletnim badaniu na szczurach. W trakcie badania zaobserwowano zmiany o charakterze nowotworowym i nienowotworowym, które mogły być związane lub spowodowane nasilonym działaniem farmakologicznym leku. Do najważniejszych obserwacji należały:¹⁰

• Zwiększona częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u samców dla wszystkich wielkości dawek (≥3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawkę 10 mg/kg/dobę lub więcej. Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiadała 37-krotnie większej wartości narażenia (AUC) w stosunku do wartości występującej u ludzi po podaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.¹¹
• Gruczolakoraki macicy o charakterze epigenetycznym, których występowanie mogło być związane z indukcją enzymów z rodziny CYP1. Nowotwory te obserwowano u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę, co odpowiadało 572-krotnie większej wartości AUC w porównaniu z wartością ekspozycji u ludzi po podaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.¹²