Właściwości farmakodynamiczne
Grenalvon 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Grenalvon

Grenalvon, zawierający substancję czynną anagrelid (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego), należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe, której przypisano kod ATC: L01XX 35. Jest dostępny w postaci kapsułek twardych o dawkach 0,5 mg i 1 mg.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania anagrelidu, prowadzący do zmniejszenia liczby płytek krwi, nie został w pełni wyjaśniony. Badania na hodowlach komórkowych wykazały, że anagrelid hamuje ekspresję kluczowych czynników transkrypcji, w tym GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. To działanie prowadzi w efekcie do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi.²

Badania in vitro megakariocytopoezy u ludzi wykazały, że anagrelid hamuje tworzenie się płytek krwi poprzez dwa główne mechanizmy:

• Opóźnienie procesu dojrzewania megakariocytów – komórek, z których powstają płytki krwi
• Zmniejszenie rozmiarów i ploidii megakariocytów (redukcja zawartości DNA w komórkach)

Podobne efekty działania anagrelidu zaobserwowano także in vivo, w próbkach z biopsji szpiku kostnego pacjentów poddanych terapii tym lekiem.³

Na poziomie molekularnym anagrelid działa jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), co ma wpływ na wewnątrzkomórkowe szlaki przekazywania sygnału.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi zostały poddane ocenie w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (numery badań: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301). W badaniach tych uczestniczyło ponad 4000 pacjentów z zaburzeniami mieloproliferacyjnymi.⁵

U pacjentów z nadpłytkowością samoistną w trakcie tych badań zdefiniowano pełną odpowiedź na leczenie jako:

• Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości poniżej 600 × 10⁹/l lub
• Redukcja liczby płytek o więcej niż 50% w porównaniu do wartości początkowej

W obu przypadkach warunkiem było utrzymanie tych efektów przez co najmniej 4 tygodnie. Analiza wyników przeprowadzonych badań wykazała, że czas do osiągnięcia całkowitej odpowiedzi terapeutycznej wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Warto jednak zaznaczyć, że w badaniach tych nie udało się w przekonujący sposób wykazać korzyści klinicznych anagrelidu w zakresie redukcji incydentów zakrzepowo-krwotocznych.⁶

Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc

Wpływ anagrelidu na parametry pracy serca był przedmiotem dedykowanego badania klinicznego. Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo i aktywnym komparatorem, w układzie krzyżowym, z udziałem zdrowych dorosłych osób obu płci. W badaniu oceniano efekty podania pojedynczej dawki anagrelidu (0,5 mg lub 2,5 mg) na częstość akcji serca oraz odstęp QTc.⁷

Wyniki badania wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w czasie pierwszych 12 godzin od przyjęcia leku. Najwyższą częstość akcji serca zaobserwowano w okresie największego stężenia leku w organizmie. Maksymalne zmiany średniej częstości akcji serca w porównaniu do wartości wyjściowych wystąpiły po 2 godzinach od podania leku i wynosiły:

• +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg
• +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg

⁸

W okresie zwiększonej częstości akcji serca zaobserwowano również przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc dla obu badanych dawek. Maksymalne zmiany w średnim odstępie QTcF (skorygowanym według formuły Fridericia) wynosiły:

• +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg
• +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg

⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania anagrelidu w populacji pediatrycznej oceniano w otwartym badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym. W grupie tej znajdowali się zarówno pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymywali anagrelidu, jak i pacjenci leczeni tym lekiem przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania. Wyniki wykazały, że u wszystkich pacjentów liczba płytek krwi spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Zaobserwowano, że średnia dawka dobowa była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym w porównaniu do młodszych dzieci.¹⁰

Dodatkowe dane zebrane w ramach rejestru choroby u dzieci i młodzieży potwierdziły, że u pacjentów z nadpłytkowością samoistną leczonych anagrelidem mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania choroby. Efekt terapeutyczny w postaci zmniejszonej liczby płytek utrzymywał się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów pediatrycznych (4 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) z nadpłytkowością samoistną (NS).¹¹

Również wcześniejsze badania otwarte dostarczyły dowodów na skuteczność anagrelidu w tej grupie wiekowej. Obniżenie mediany liczby płytek krwi obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.¹²

Analiza danych z wszystkich badań z udziałem dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną wykazała dużą zmienność średniej całkowitej dawki dobowej anagrelidu. Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak pacjenci dorośli. Natomiast w przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie mniejszej dawki początkowej wynoszącej 0,5 mg/dobę. Należy podkreślić, że u wszystkich pacjentów pediatrycznych konieczne jest staranne indywidualne dopasowanie dawki dobowej.¹³