Właściwości farmakodynamiczne
Grafalon 20 mg/ml

Charakterystyka ogólna immunoglobuliny króliczej przeciwko ludzkim limfocytom T

Grafalon jest immunoglobuliną o działaniu immunosupresyjnym, zawierającą w wysokim mianie przeciwciała przeciw ludzkim limfocytom T. Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki immunosupresyjne, immunoglobulina przeciw ludzkim limfocytom T (królicza), kod ATC: L04AA04. Preparat uzyskuje się z surowicy królików immunizowanych ludzkimi limfoblastami T linii komórkowej Jurkat.¹

Mechanizm działania

Poliklonalne przeciwciała obecne w preparacie Grafalon wiążą się z antygenami na powierzchni ludzkich limfocytów T, powodując spadek ich liczby. Głównymi mechanizmami niszczenia limfocytów T są: opsonizacja i rozpad pod wpływem aktywacji dopełniacza.²

Oddziaływanie z receptorami powierzchniowymi

Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że efekt działania Grafalon oparty jest między innymi na wiązaniu z receptorami CD2+, CD3+, CD4+/CD 28+, CD5+, CD7+, LFA-1+ i ICAM-1+ limfocytów. Receptory te charakteryzują zwłaszcza limfocyty T, chociaż CD5 obecny jest także na powierzchni proliferujących limfocytów B.³

Dodatkowe efekty farmakodynamiczne

Grafalon hamuje samoistne tworzenie się rozetek ludzkich limfocytów T w obecności krwinek czerwonych barana. Stosowanie preparatu Grafalon pozwala na przedłużenie allogenicznych przeszczepów skóry u małp Rhesus. Produkt Grafalon jest zasadniczo pozbawiony przeciwciał powodujących reakcje krzyżowe z krwinkami czerwonymi, białkami osocza ludzkiego i błonami podstawnymi kłębuszków nerkowych.⁴

Badania kliniczne

Przeszczep komórek macierzystych

Przeprowadzono dwuletnie badanie obserwacyjne dotyczące przeszczepu komórek macierzystych od dopasowanych niespokrewnionych dawców. Badanie wykazało, że częstość występowania ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (aGVHD), przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (cGVHD) i śmiertelności z powodu GVHD była zmniejszona u pacjentów otrzymujących produkt Grafalon dodatkowo do standardowej profilaktyki GVHD.⁵

Metodyka badania

Badanie przeprowadzone w 10 krajach i 31 ośrodkach w Europie było prospektywne, wieloośrodkowe i prowadzone metodą otwartej próby. 202 dorosłych pacjentów z nowotworami złośliwymi krwi zostało centralnie randomizowanych do grup terapeutycznych, otrzymujących:

• cyklosporynę i metotreksat (grupa kontrolna)⁶
• cyklosporynę, metotreksat i dodatkowo produkt Grafalon (grupa badana)

Grafalon podawano w dawce 20 mg/kg w dniu -3, dniu -2 i dniu -1 przed przeszczepem komórek macierzystych.⁷

Pełną analizą, zgodnie z przyporządkowanym losowo leczeniem, objęto 201 pacjentów poddanych przeszczepowi komórek macierzystych z krwi obwodowej (n=164; 82%) lub ze szpiku kostnego (n=37, 18%) od niespokrewnionych dawców, po mieloablacyjnym leczeniu kondycjonującym (Grafalon n=103, kontrola n=98). Pierwszorzędowym punktem końcowym było wczesne niepowodzenie leczenia: ciężka aGVHD stopnia III-IV lub zgon w ciągu 100 dni od przeszczepu.⁸

Wyniki badania

Dodanie produktu Grafalon do standardowej profilaktyki GVHD z zastosowaniem cyklosporyny A (CsA) i metotreksatu (MTX) prowadziło do zmniejszenia częstości występowania wszystkich postaci GVHD: ostrej GVHD (grupy ciężkości, I-IV, II-IV i III-IV) i przewlekłej GVHD (grupy ciężkości, ograniczona i rozległa). Nie zaobserwowano różnic między grupami terapeutycznymi odnośnie nawrotu, umieralności niezwiązanej z nawrotem i całkowitego przeżycia.⁹

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że częstość występowania wczesnego niepowodzenia leczenia wynosiła 21,4% w grupie Grafalon wobec 34,7% w grupie kontrolnej (skorygowany iloraz szans 0,56; CI [0,28-1,11]: p=0,0983).¹⁰

Skumulowana częstość występowania aGVHD stopnia III-IV wynosiła 11,7% w grupie otrzymującej produkt Grafalon wobec 25,5% w grupie kontrolnej (skorygowany współczynnik ryzyka [HR] 0,48; CI [0,24-0,96]: p=0,0392). Skumulowana częstość występowania aGVHD stopnia II-IV wynosiła 33,0% w grupie otrzymującej produkt Grafalon wobec 52,0% w grupie kontrolnej (skorygowany HR 0,55; CI [0,35-0,85]: p=0,0077).¹¹

2-letnia skumulowana częstość występowania rozległej przewlekłej GVHD wynosiła 12,2% w grupie Grafalon wobec 45,0% w grupie kontrolnej (skorygowany HR 0,196; CI [0,10-0,39]: p<0,0001).<sup data-drug="Grafalon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="2-letnia skumulowana częstość występowania rozległej przewlekłej GVHD wynosiła 12,2% wobec 45,0% (skorygowany HR 0,196; CI [0,10-0,39]: p12

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Opublikowano wiele raportów dotyczących stosowania produktu leczniczego Grafalon u dzieci. Raporty te odzwierciedlają duże doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży oraz sugerują, że profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci i młodzieży nie różnią się zasadniczo od profili bezpieczeństwa stosowania i skuteczności obserwowanych u dorosłych.¹³

Należy zaznaczyć, że nie ma wyraźnej zgody w zakresie dawkowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Podobnie jak u pacjentów dorosłych, dawkowanie u dzieci i młodzieży zależy od wskazania, schematu podawania oraz stosowania w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Te informacje powinny być brane pod uwagę przez lekarza przed podejmowaniem decyzji o dawkowaniu u dzieci i młodzieży.¹⁴