Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Grafalon

Produkt leczniczy Grafalon (immunoglobulina królicza przeciwko ludzkim limfocytom T) został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Badania obejmowały ocenę toksyczności ostrej, podostrej (przewlekłej), wpływu na układ nerwowy oraz potencjału mutagennego.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt – królikach oraz małpach z rodzaju Rhesus. W przypadku królików, nawet po dożylnym podaniu bardzo wysokiej dawki wynoszącej 900 mg/kg masy ciała, nie zaobserwowano żadnych patologicznych zmian zarówno w obrazie klinicznym, jak i w parametrach hematologicznych.²

U małp Rhesus, którym podawano produkt w dawce 100 mg/kg masy ciała, obserwowano jedynie przejściowe zaburzenia, które występowały głównie w pierwszych trzech dniach badania. Zaburzenia te obejmowały:³

• Lekkie zaburzenia ruchowe
• Przesunięcie w rozmazie granulocytów obojętnochłonnych
• Przejściowy spadek liczby retikulocytów
• Przejściowy spadek liczby płytek krwi

Toksyczność podostra (przewlekła)

Badania toksyczności podostrej przeprowadzono na małpach Rhesus. W tych badaniach stosowano znacznie wyższe dawki niż w przypadku oceny toksyczności ostrej. Dożylne podawanie produktu Grafalon w dawkach 300 i 500 mg/kg masy ciała/dobę prowadziło do śmierci zwierząt po odpowiednio 7 dniach (dawka 300 mg/kg) lub 5 dniach (dawka 500 mg/kg).⁴

Objawy kliniczne oraz badania pośmiertne wskazywały, że przyczyną śmierci zwierząt był wstrząs anafilaktyczny z towarzyszącą zapaścią krążeniową. W porównaniu z grupą kontrolną, we wszystkich grupach badanych, niezależnie od podawanej dawki, obserwowano spadek liczby limfocytów.⁵

Badania histologiczne oraz pozostałe badania hematologiczne nie wykazały żadnych nieprawidłowości. Co istotne, u żadnego z badanych zwierząt nie stwierdzono aktywacji układu chłonnego.⁶

Wpływ na układ nerwowy i układ krążenia

W celu oceny potencjalnego wpływu produktu Grafalon na ośrodkowy układ nerwowy przeprowadzono badania na kotach w stanie czuwania. Badania te wykluczyły jakikolwiek wpływ produktu na funkcje ośrodkowego układu nerwowego.⁷

Dodatkowo przeprowadzono badania na kotach poddanych narkozie, które miały na celu ocenę potencjalnego wpływu produktu na układ krążenia. Badania te nie wykazały żadnych niepożądanych działań na funkcje układu sercowo-naczyniowego.⁸

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego produktu Grafalon została przeprowadzona w trzech różnych badaniach in vitro. Testy wykonano zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań były negatywne, co wskazuje, że produkt Grafalon nie wykazuje działania mutagennego.⁹