Właściwości farmakokinetyczne
Galpent 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne pentaerytrytylu tetraazotanu

Pentaerytrytylu tetraazotan (PETN), substancja czynna produktu leczniczego GALPENT w dawce 100 mg, wykazuje złożoną farmakokinetykę, której zrozumienie jest istotne dla optymalnego stosowania leku w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem procesów wchłaniania, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu.¹

Wchłanianie pentaerytrytylu tetraazotanu

Po podaniu doustnym, pentaerytrytylu tetraazotan jest początkowo metabolizowany przez mikroflorę jelitową. Głównym produktem tej przemiany jest pentaerytrytylu triazotan, który dzięki swoim właściwościom lipofilnym ulega szybkiemu wchłanianiu w jelitach z biodostępnością na poziomie 60-70%. Warto podkreślić, że stężenia zarówno wyjściowego pentaerytrytylu tetraazotanu, jak i pentaerytrytylu triazotanu we krwi nie osiągają wartości mierzalnych przy użyciu standardowych metod analitycznych.²

Istotnym czynnikiem wpływającym na absorpcję i biodostępność pentaerytrytylu tetraazotanu jest obecność pokarmu w górnej części przewodu pokarmowego. Pokarm znacząco zmniejsza biodostępność substancji czynnej, dlatego zaleca się przyjmowanie GALPENT co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 1 godzinę po posiłku, aby zapewnić optymalną skuteczność leczenia.³

Metabolizm pentaerytrytylu tetraazotanu

Wchłonięty pentaerytrytylu triazotan podlega złożonemu procesowi metabolizmu. W fazie „pierwszego przejścia wątrobowego” oraz w krwinkach czerwonych ulega dalszym przemianom do pochodnych diazotanowych i monoazotanowych. Te metabolity, po związaniu z kwasem glukuronowym, są częściowo wydzielane z żółcią do jelit. W środowisku jelitowym następuje odszczepienie kwasu glukuronowego, a uwolnione aktywne pochodne diazotanowe i monoazotanowe podlegają ponownemu wchłanianiu jelitowemu.⁴

Ten wątrobowo-jelitowy cykl krążenia metabolitów pentaerytrytylu tetraazotanu odgrywa kluczową rolę w wydłużaniu aktywności farmakologicznej leku. Krzywa stężenia pentaerytrytylu diazotanu potwierdza to zjawisko, wykazując drugie maksymalne stężenie po upływie 5 godzin od podania, co dokumentuje znaczący udział krążenia wątrobowego w przedłużaniu działania terapeutycznego produktu.⁵

Końcowa faza metabolizmu pentaerytrytylu tetraazotanu polega na jego ostatecznej denitryfikacji do pentaerytrytylu. Należy podkreślić, że poza pentaerytrytylu triazotanem, także di- i monoazotany wywierają niezależne działanie terapeutyczne jako donory tlenku azotu (NO). Badania wykazały, że cząsteczka pentaerytrytylu tetraazotanu charakteryzuje się podobną szybkością uwalniania cząsteczek NO jak nitrogliceryna (odpowiednio 62,80 nmol/min i 65,49 nmol/min), a wszystkie metabolity pentaerytrytylu tetraazotanu (z wyjątkiem czystego pentaerytrytylu) są aktywne farmakologicznie i wykazują zdolność uwalniania NO.⁶

Parametry farmakokinetyczne metabolitów

Po jednorazowym podaniu doustnym 100 mg pentaerytrytylu tetraazotanu wyznaczono następujące wartości parametrów farmakokinetycznych:⁷

Dla porównania, po podaniu tabletki zawierającej 80 mg pentaerytrytylu tetraazotanu, parametry farmakokinetyczne dla pentaerytrytylu diazotanu wynosiły: Cmax 9,7 ng/ml, tmax 3 godziny, t½ 2,7 godziny; natomiast dla pentaerytrytylu monoazotanu odpowiednio: Cmax 41,6 ng/ml, tmax 6,5 godziny, t½ 7,7 godziny. Na szczególną uwagę zasługuje fakt ponad 2-krotnego wydłużenia czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia pentaerytrytylu monoazotanu w porównaniu do pentaerytrytylu diazotanu.⁸

Stężenia pentaerytrytylu diazotanu powyżej 2 ng/ml utrzymują się po podaniu 100 mg pentaerytrytylu tetraazotanu przez około 13 godzin, a stężenia pentaerytrytylu monoazotanu powyżej 20 ng/ml przez około 24 godziny. Ta długotrwała obecność aktywnych metabolitów w krążeniu wyjaśnia przedłużone działanie farmakodynamiczne leku.⁹

Czynniki wpływające na biodostępność

Na biodostępność pentaerytrytylu tetraazotanu wpływają różne czynniki fizjologiczne i patologiczne:¹⁰

• Zaburzona czynność nerek – prowadzi do zwiększenia biodostępności leku
• Uszkodzenie wątroby – powoduje wzrost biodostępności ze względu na ograniczony metabolizm wątrobowy
• Podeszły wiek – u osób starszych obserwuje się zwiększoną biodostępność leku
• Obecność pokarmu – zmniejsza absorpcję i biodostępność substancji czynnej

Eliminacja leku

Metabolity pentaerytrytylu tetraazotanu są wydalane głównie przez nerki. Najintensywniejsze wydalanie nerkowe obserwuje się w przedziale czasowym między 8 a 12 godziną od przyjęcia produktu leczniczego. W ciągu 24 godzin, z moczem wydala się od 20 do 50% przyjętej dawki leku, głównie w postaci końcowego metabolitu – pentaerytrytylu oraz pentaerytrytylu monoazotanu.¹¹

Wydalanie z kałem stanowi mniej istotną drogę eliminacji leku z organizmu. Tą drogą wydalane są niewielkie ilości niezresorbowanego pentaerytrytylu tetraazotanu, głównego metabolitu pentaerytrytylu oraz śladowe ilości pentaerytrytylu diazotanu i pentaerytrytylu monoazotanu.¹²

Zależność między farmakokinetyką a efektem hemodynamicznym

Po doustnym podaniu pentaerytrytylu tetraazotanu w postaci tabletki, początek działania hemodynamicznego następuje stosunkowo szybko – po upływie około 20 do 60 minut od przyjęcia leku. Co istotne, efekt ten utrzymuje się długo, bo przez około 12 godzin, co stanowi korzystną właściwość w terapii przewlekłej i pozwala na rzadsze dawkowanie leku w porównaniu z innymi azotanami.¹³