Właściwości farmakodynamiczne
Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne fulwestrantu

Fulwestrant należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w terapii hormonalnej, podgrupy antyestrogenów (kod ATC: L 02BA03). Substancja ta wykazuje specyficzne działanie na receptory estrogenowe, co przekłada się na jej zastosowanie kliniczne w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie¹.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Fulwestrant funkcjonuje jako kompetycyjny antagonista receptora estrogenowego (ER) z powinowactwem porównywalnym do estradiolu. Jego kluczowym mechanizmem działania jest blokowanie troficznego działania estrogenów bez wykazywania jakiegokolwiek działania agonistycznego (estrogenopodobnego). Specyficzny mechanizm działania substancji polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego².

W badaniach klinicznych prowadzonych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazano, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejsza ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe. Dodatkowo zaobserwowano znaczące zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co stanowi potwierdzenie braku wewnętrznej aktywności estrogenowej fulwestrantu. Badania wykazały również, że w neoadjuwantowym leczeniu guzów piersi u kobiet po menopauzie, fulwestrant w dawce 500 mg skuteczniej ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż dawka 250 mg³.

Skuteczność kliniczna w zaawansowanym raku piersi

Monoterapia fulwestrantem

Przeprowadzono badanie kliniczne III fazy z udziałem 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego lub wystąpiła progresja choroby po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. W badaniu wzięło udział 423 pacjentki z nawrotem lub progresją podczas leczenia antyestrogenowego (podgrupa AE) oraz 313 pacjentek z nawrotem lub progresją podczas leczenia inhibitorem aromatazy (podgrupa AI)⁴.

Głównym celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), natomiast najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceniające skuteczność leczenia obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) oraz całkowite przeżycie (OS)⁵.

Terapia skojarzona fulwestrantu z palbocyklibem

W badaniu PALOMA3 oceniano skuteczność fulwestrantu w skojarzeniu z palbocyklibem w porównaniu do fulwestrantu z placebo. Wyniki wykazały, że redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant z palbocyklibem była obserwowana we wszystkich analizowanych podgrupach pacjentek, niezależnie od czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej⁶.

Szczególnie istotną redukcję ryzyka wykazano w następujących grupach pacjentek:

• Kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75])⁷
• Kobiety w okresie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66])⁸
• Pacjentki z lokalizacją przerzutów w narządach miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65])⁹
• Pacjentki z lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71])¹⁰

Co istotne, korzyści z leczenia obserwowano niezależnie od liczby wcześniejszych linii terapii z powodu choroby rozsianej:

• 0 linii leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93])¹¹
• 1 linia leczenia (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64])¹²
• 2 linie leczenia (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76])¹³
• ≥3 linie leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22])¹⁴

Wyniki leczenia w zależności od zajęcia narządów

W badaniu PALOMA3 oceniano również dodatkowe miary skuteczności, takie jak odpowiedź obiektywna (OR) oraz czas do pierwszej odpowiedzi ze strony guza (TTR) w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez. Wyniki przedstawiono w tabeli poniżej¹⁵:

* Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi.
N=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR=odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej odpowiedzi ze strony guza¹⁶.

Jakość życia pacjentek

W badaniu PALOMA3 oceniano również objawy zgłaszane przez pacjentki za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) oraz jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). W badaniu uczestniczyło 335 pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i 166 pacjentek otrzymujących fulwestrant z placebo¹⁷.

Czas do pogorszenia objawów był zdefiniowany jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym zwiększeniem względem stanu wyjściowego o ≥10 punktów w zakresie objawów bólowych. Badanie wykazało, że dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy, istotnie wydłużając czas do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy vs 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001)<sup data-drug="Fulvestrant Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym zwiększeniem względem stanu wyjściowego o ≥10 punktów wyników dotyczących objawów bólowych. Dołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy vs 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p18.

Wpływ na endometrium i kości

Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie

Badania niekliniczne nie wskazują, aby fulwestrant miał działanie pobudzające na błonę śluzową macicy po menopauzie¹⁹. W dwutygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie, które otrzymywały raz na dobę 20 mikrogramów etynyloestradiolu, wykazano, że wstępne leczenie fulwestrantem w dawce 250 mg znacząco zmniejsza, w porównaniu z placebo, pobudzenie błony śluzowej macicy, co oceniano mierząc ultrasonograficznie grubość endometrium²⁰.

Leczenie neoadjuwantowe fulwestrantem w dawce 500 mg lub 250 mg trwające do 16 tygodni nie spowodowało u pacjentek z rakiem piersi znaczącej klinicznie zmiany grubości endometrium, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie wykazano również niekorzystnego wpływu na błonę śluzową macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi²¹.

W dwóch krótkotrwałych badaniach (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek przed menopauzą z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi, nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonej ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant a grupą placebo²².

Wpływ na kości

Obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Neoadjuwantowe leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg lub 250 mg trwające do 16 tygodni nie spowodowało u pacjentek z rakiem piersi znaczącej klinicznie zmiany stężenia markerów metabolizmu kości w surowicy²³.

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych we wskazaniu rak piersi²⁴.

Przeprowadzono jednak otwarte badanie II fazy, w którym oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu u 30 dziewcząt w wieku od roku do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (progressive precocious puberty) związanym z zespołem McCune’a-Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały co miesiąc domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg mc.²⁵.

To 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. Minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci w tym badaniu odpowiadały stężeniom notowanym u dorosłych. Badanie to, choć niewielkie, nie dostarczyło żadnych nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, a wyniki pięcioletniej obserwacji nie są jeszcze dostępne²⁶.