Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fulvestrant Sandoz

Dane przedkliniczne dotyczące fulwestrantu obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, działania genotoksycznego oraz rakotwórczego. Ich analiza dostarcza cennych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed rozpoczęciem stosowania u ludzi.

Toksyczność po podaniu jednorazowym i wielokrotnym

Badania wykazały, że toksyczność fulwestrantu po podaniu jednorazowym jest mała. Różne postacie leku były dobrze tolerowane przez wszystkie gatunki zwierząt uczestniczące w badaniach z zastosowaniem dawki wielokrotnej. W miejscu wstrzyknięcia obserwowano reakcje lokalne, w tym zapalenie mięśni i ziarniniaki, jednak wynikały one głównie z działania substancji pomocniczych. Warto odnotować, że nasilenie zapalenia mięśni u królików było większe po podaniu fulwestrantu niż po podaniu soli fizjologicznej.¹

Badania toksyczności na szczurach i psach po wielokrotnym podaniu domięśniowym wykazały, że większość obserwowanych działań fulwestrantu wynika z jego aktywności antyestrogenowej. Efekty te dotyczyły przede wszystkim żeńskiego układu rozrodczego, ale obejmowały również inne narządy wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. U niektórych psów, otrzymujących fulwestrant przez dłuższy czas (12 miesięcy), zaobserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.²

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach przeprowadzonych na psach zaobserwowano specyficzny wpływ fulwestrantu na układ sercowo-naczyniowy. Po podaniu doustnym zauważono niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, natomiast po podaniu dożylnym odnotowano jeden przypadek zahamowania zatokowego. Istotne jest jednak, że działania te wystąpiły przy ekspozycji znacznie większej niż u ludzi (Cmax >15 razy wyższa), co sugeruje, że prawdopodobnie mają one ograniczone znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w praktyce klinicznej.^{15 razy) i prawdopodobnie mają ograniczone znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów w praktyce klinicznej.”>3}

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania jednoznacznie wykazały, że fulwestrant nie wykazuje działania genotoksycznego, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodka/płodu

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i rozwój zarodka/płodu był badany przy zastosowaniu dawek zbliżonych do dawki leczniczej. Obserwowane efekty wynikały z działania antyestrogenowego substancji czynnej i obejmowały:

• U szczurów:
  • Odwracalne zmniejszenie płodności samic
  • Zmniejszone przeżycie zarodków
  • Dystocję (trudności podczas porodu)
  • Zwiększoną częstość wad płodów, w tym patologiczne zgięcie śródstopia
• U samic królików:
  • Poronienia
  • Zwiększoną masę łożyska
  • Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
  • Zwiększoną częstość nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego)

Powyższe dane wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne fulwestrantu, co jest istotną informacją w kontekście stosowania tego leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁵

Potencjał rakotwórczy

Badania działania rakotwórczego fulwestrantu przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt:

• Szczury – w dwuletnim badaniu z domięśniowym podawaniem fulwestrantu zaobserwowano:
  • U samic – zwiększoną częstość łagodnych ziarniszczaków jajnika po zastosowaniu dużej dawki (10 mg/szczura/15 dni)
  • U samców – zwiększoną częstość guzów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach
• Myszy – w dwuletnim badaniu z codziennym doustnym podawaniem fulwestrantu w dawkach 150 mg/kg mc. i 500 mg/kg mc. zaobserwowano:
  • Zwiększoną częstość nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych)

Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) przy zastosowaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL) wynosiła:

Warto podkreślić, że indukcja tych nowotworów jest związana ze zmianami stężenia gonadotropin wynikającymi z hormonalnego sprzężenia zwrotnego, spowodowanego przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. Z tego powodu wyników tych badań nie uznaje się za istotne dla stosowania fulwestrantu u kobiet po menopauzie w leczeniu zaawansowanego raka piersi.⁶

Ryzyko środowiskowe

Przeprowadzone badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant może działać niekorzystnie na środowisko wodne. Informacja ta ma znaczenie przy właściwej utylizacji niewykorzystanego produktu leczniczego lub odpadów powstałych z leku.⁷