Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Fulwestrant Sandoz (250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego skuteczność kliniczną w leczeniu. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania.¹

Proces wchłaniania

Fulwestrant po podaniu domięśniowym charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, co wynika z jego długotrwałego działania. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Przy dawce 500 mg lek osiąga stężenia stacjonarne lub zbliżone do stacjonarnych już w ciągu pierwszego miesiąca terapii. W stanie stacjonarnym obserwuje się następujące średnie parametry farmakokinetyczne:²

• AUC: 475 ng⋅dni/ml (zmienność 33,4%)
• Cmax: 25,1 ng/ml (zmienność 35,1%)
• Cmin: 16,3 ng/ml (zmienność 25,9%)

Istotną cechą farmakokinetyki fulwestrantu jest utrzymywanie się stężeń w osoczu w stosunkowo wąskim zakresie, z około 3-krotną różnicą między stężeniem maksymalnym a minimalnym. Ekspozycja na lek po podaniu domięśniowym jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie od 50 do 500 mg.³

Dystrybucja w organizmie

Fulwestrant podlega rozległej i szybkiej dystrybucji w ustroju. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3-5 l/kg, wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Lek w znacznym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza. Szczególnie ważną rolę odgrywają tu lipoproteiny o różnej gęstości:⁴

• VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości)
• LDL (lipoproteiny o małej gęstości)
• HDL (lipoproteiny o dużej gęstości)

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji wynikających z kompetycyjnego wiązania z białkami. Ponadto, nie ustalono dokładnie roli globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBP) w tym procesie.⁵

Metabolizm leku

Metabolizm fulwestrantu nie został całkowicie poznany, jednak wiadomo, że obejmuje szereg przemian biologicznych, podobnych do tych, jakim podlegają endogenne steroidy. Wśród zidentyfikowanych metabolitów znajdują się:⁶

• 17-keton
• sulfonian
• 3-siarczan
• 3-glukuronid
• 17-glukuronid

Wyżej wymienione metabolity wykazują aktywność antyestrogenową mniejszą lub porównywalną z działaniem fulwestrantu. Badania z wykorzystaniem komórek ludzkiej wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wskazują, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednak w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie leku wydają się odgrywać enzymy nienależące do cytochromu P450.⁷

Istotną informacją z perspektywy potencjalnych interakcji lekowych jest fakt, że dane z badań in vitro wskazują, iż fulwestrant nie hamuje aktywności izoenzymów układu CYP450.⁸

Eliminacja leku

Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci metabolitów, przede wszystkim z kałem. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem. Lek charakteryzuje się dużym klirensem, wynoszącym 11±1,7 ml/min/kg, co może wskazywać na znaczący udział wątroby w procesie eliminacji. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) po podaniu domięśniowym, zależny od szybkości wchłaniania, oszacowano na 50 dni.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentek

Wpływ czynników demograficznych

Populacyjna analiza danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu w zależności od:¹⁰

• Wieku – badano zakres od 33 do 89 lat
• Masy ciała – badano zakres od 40 do 127 kg
• Rasy

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentek z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie obserwuje się istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce fulwestrantu. Wynika to z faktu, że lek jest wydalany głównie drogą metabolizmu wątrobowego i eliminacji z kałem, a tylko w minimalnym stopniu przez nerki.¹¹

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha). W badaniu stosowano produkt leczniczy o krótszym działaniu, podawany w dużej dawce we wstrzyknięciu domięśniowym. U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono około 2,5-krotnie większą wartość AUC w porównaniu do kobiet zdrowych. Przewiduje się jednak, że takie zwiększenie ekspozycji będzie dobrze tolerowane u pacjentek otrzymujących fulwestrant.¹²

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha).¹³

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fulwestrantu badano również w populacji pediatrycznej, w ramach badania klinicznego z udziałem 30 dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune’a-Albrighta. Dzieciom w wieku od roku do 8 lat podawano domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała w odstępach miesięcznych.¹⁴

W tej grupie pacjentek uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Geometryczna średnia minimalnego stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss): 4,2 ng/ml (odchylenie standardowe 0,9)
• Geometryczna średnia AUCss: 3680 ng*godz/ml (odchylenie standardowe 1020)

Pomimo ograniczonej liczby danych, wydaje się, że minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci odpowiadają wartościom obserwowanym u dorosłych.¹⁵