Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fulwestrantu

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa fulwestrantu w kontekście jego stosowania klinicznego. Wyniki tych badań obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na różne układy narządów, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach przedklinicznych wykazano, że fulwestrant charakteryzuje się niskim poziomem toksyczności ostrej. Preparat w postaci roztworu do wstrzykiwań, jak również w innych postaciach, był dobrze tolerowany przez wszystkie badane gatunki zwierząt po podaniu wielokrotnym. Lokalnie w miejscu podania obserwowano reakcje takie jak zapalenie mięśni i ziarniniaki, które były związane głównie z działaniem substancji pomocniczych zawartych w preparacie.²

Warto odnotować, że w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano silniejsze zapalenie mięśni w miejscu podania fulwestrantu w porównaniu z miejscem podania kontrolnej soli fizjologicznej, co wskazuje na potencjalny wpływ samej substancji aktywnej na nasilenie reakcji miejscowej.³

Wpływ na układ rozrodczy i mechanizm działania

W badaniach na szczurach i psach po wielokrotnym domięśniowym podaniu fulwestrantu obserwowano objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym. Efekty te dotyczyły przede wszystkim żeńskiego układu rozrodczego oraz innych narządów wrażliwych na działanie hormonów, zarówno u samic, jak i u samców. U psów, którym podawano lek przewlekle przez okres 12 miesięcy, stwierdzono zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano wpływ fulwestrantu na układ sercowo-naczyniowy. Po podaniu doustnym odnotowano niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, natomiast po podaniu dożylnym u jednego psa wystąpiło zahamowanie zatokowe. Efekty te wystąpiły jednak przy stężeniach leku wielokrotnie przewyższających stężenia terapeutyczne u ludzi (Cmax >15 razy), co sugeruje niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji.^{15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.”>5}

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania wykazały brak działania genotoksycznego fulwestrantu, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy

Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i rozwój zarodkowo-płodowy, obserwowany przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego. W badaniach na szczurach odnotowano:⁷

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (utrudniony poród)
• Zwiększoną częstość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U samic królików otrzymujących fulwestrant zaobserwowano:⁸

• Poronienia
• Zwiększoną masę łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększoną częstość nieprawidłowości u płodów, takich jak wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego

Potencjał rakotwórczy

W ramach oceny potencjału rakotwórczego przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach. Wyniki tych badań przedstawiono poniżej:⁹

Analizując wyniki ekspozycji układowej (AUC) przy największej dawce bez obserwowanego działania (NOEL), stwierdzono:¹⁰

• U szczurów: około 1,5-krotność oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotność ekspozycji u mężczyzn
• U myszy: około 0,8-krotność oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn

Istotne jest, że indukcja zaobserwowanych nowotworów wiąże się z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, które są spowodowane przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym, wyniki tych badań nie są uznawane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie.¹¹

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym, co należy uwzględnić przy właściwej utylizacji niewykorzystanego produktu lub odpadów powstałych z produktu leczniczego.¹²