Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych fulwestrantu

Fulwestrant jest substancją czynną o właściwościach antyestrogenowych, stosowaną w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu. Produkt leczniczy Fulvestrant Reddy zawiera 250 mg fulwestrantu w jednej ampułko-strzykawce o objętości 5 ml (50 mg fulwestrantu/ml). Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu, które zostały szczegółowo przebadane u różnych grup pacjentów.¹

Proces wchłaniania fulwestrantu

Po domięśniowym podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań o długotrwałym działaniu, substancja czynna jest powoli wchłaniana do krwiobiegu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 5 dniach od podania. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki fulwestrantu jest uzyskiwanie stabilnej ekspozycji już w pierwszym miesiącu stosowania dawki 500 mg. W stanie stacjonarnym obserwuje się następujące średnie parametry farmakokinetyczne:

• AUC: 475 ng.dni/ml (33,4% CV)
• Cmax: 25,1 ng/ml (35,3% CV)
• Cmin: 16,3 ng/ml (25,9% CV)

Warto podkreślić, że w stanie stacjonarnym stężenie fulwestrantu w osoczu utrzymuje się w stosunkowo wąskim zakresie, gdzie stężenie maksymalne jest jedynie do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Istotną cechą farmakokinetyki fulwestrantu jest proporcjonalna zależność ekspozycji od dawki w zakresie od 50 do 500 mg po podaniu domięśniowym.²

Dystrybucja fulwestrantu w organizmie

Fulwestrant charakteryzuje się rozległą i szybką dystrybucją w tkankach organizmu. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3 do 5 l/kg, wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Istotną cechą farmakokinetyki fulwestrantu jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 99%. Fulwestrant wykazuje szczególne powinowactwo do frakcji lipoproteinowych, wiążąc się przede wszystkim z:

• lipoproteinami o bardzo małej gęstości (VLDL)
• lipoproteinami o małej gęstości (LDL)
• lipoproteinami o dużej gęstości (HDL)

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań dotyczących interakcji opartych na kompetycyjnym mechanizmie wiązania z białkami. Nie określono również wiązania fulwestrantu z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP).³

Metabolizm fulwestrantu

Metabolizm fulwestrantu nie został dotychczas w pełni poznany. Wiadomo, że przebiega na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób zbliżony do metabolizmu endogennych steroidów. W trakcie badań zidentyfikowano kilka metabolitów fulwestrantu, w tym:

• 17-keton
• sulfoniany
• 3-siarczan
• 3-glukuroniany
• 17-glukuroniany

Ważną obserwacją jest fakt, że wykryte metabolity charakteryzują się mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywnością antyestrogenową.

W badaniach wykorzystujących ludzkie komórki wątroby i rekombinowane ludzkie enzymy wątrobowe wykazano, że izoenzym CYP 3A4 jest jedynym przedstawicielem cytochromu P-450 uczestniczącym w procesie oksydacji fulwestrantu w warunkach in vitro. Jednak w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie fulwestrantu wydają się odgrywać enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro stwierdzono również, że fulwestrant nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy układu cytochromu CYP450.⁴

Eliminacja fulwestrantu

Fulwestrant jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, natomiast mniej niż 1% podanej dawki wydalane jest w moczu. Istotnym parametrem farmakokinetycznym fulwestrantu jest duży klirens, wynoszący 11±1,7 ml/min/kg, co sugeruje znaczący udział wątroby w procesie eliminacji leku.

Charakterystyczną cechą farmakokinetyczną fulwestrantu po podaniu domięśniowym jest długi końcowy okres półtrwania (t1/2), wynoszący około 50 dni. Wartość ta jest w głównej mierze uzależniona od szybkości wchłaniania leku z miejsca podania.⁵

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z badań III fazy wykazała brak istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych fulwestrantu u pacjentek:

• w różnym wieku (zakres od 33 do 89 lat)
• o różnej masie ciała (zakres od 40 do 127 kg)
• należących do różnych grup etnicznych

Wyniki te wskazują, że dostosowanie dawki fulwestrantu ze względu na wiek, masę ciała czy przynależność etniczną pacjentek nie jest konieczne.⁶

Pacjentki z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu. Oznacza to, że u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki fulwestrantu.⁷

Pacjentki z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) oceniono farmakokinetykę fulwestrantu po podaniu pojedynczej dawki produktu o krótkim działaniu podawanego domięśniowo. Wyniki badania wykazały istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania
• Zwiększona ekspozycja na fulwestrant u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jest jednak dobrze tolerowana

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań farmakokinetycznych u kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh).⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono również w badaniu klinicznym z udziałem 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta. W badaniu tym pacjentki otrzymywały fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała, podawany domięśniowo raz w miesiącu. Uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:

• Geometryczna mediana (SD) minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss): 4,2 (0,9) ng/ml
• Geometryczna mediana (SD) powierzchni pola pod krzywą AUC: 3680 (1020) ng*hr/ml

Pomimo ograniczonych danych, wyniki badania sugerują, że minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci są zbliżone do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.⁹

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Fulwestrant podawany domięśniowo charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, rozległą dystrybucją w tkankach, metabolizmem wątrobowym przy udziale izoenzymu CYP 3A4 oraz enzymów spoza układu cytochromu P-450, a także długim okresem półtrwania wynoszącym około 50 dni. Substancja jest wydalana głównie z kałem w postaci metabolitów.

Szczególnie istotne właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu to:

• Osiąganie stężenia maksymalnego po około 5 dniach od podania
• Stabilna ekspozycja już w pierwszym miesiącu stosowania dawki 500 mg
• Wysoki stopień wiązania z białkami osocza (99%)
• Duża objętość dystrybucji (3-5 l/kg)
• Długi okres półtrwania (około 50 dni)
• Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentek w różnym wieku, o różnej masie ciała czy pochodzeniu etnicznym
• Brak konieczności dostosowania dawki u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek
• Zwiększona ekspozycja (2,5-krotnie wyższe AUC) u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby

Dokładna znajomość właściwości farmakokinetycznych fulwestrantu pozwala na optymalne dawkowanie leku i monitorowanie terapii.¹⁰