Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Foscarnet sodium hexahydrate Tillomed

Badania przedkliniczne foskarnetu sodowego sześciowodnego obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, uwzględniając toksyczność przewlekłą, działanie rakotwórcze, potencjał mutagenny oraz wpływ na procesy rozrodcze. Dane uzyskane w tych badaniach dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej foskarnetu sodowego sześciowodnego zidentyfikowano dwa główne narządy docelowe dla efektów toksycznych: nerki i kości. Obserwacje te są istotne z punktu widzenia długoterminowego stosowania leku u pacjentów.²

W przypadku nerek, zaniki kanalików stwierdzono u psów i szczurów po podaniu dużych dawek dożylnych foskarnetu sodowego sześciowodnego, wynoszących odpowiednio 15 mg/kg masy ciała u psów i 180 mg/kg masy ciała u szczurów. Mechanizm prowadzący do uszkodzenia nerek nie został dotychczas w pełni wyjaśniony.³

W przypadku zmian osteologicznych, obserwowano zwiększoną aktywność osteoklastów i nasiloną resorpcję kości. Badania wykazały, że około 20% podanej dawki leku ulega wchłonięciu do tkanki kostnej i chrząstkowej, przy czym proces ten jest szczególnie nasilony u młodych, rozwijających się zwierząt. Co istotne, ten efekt zaobserwowano wyłącznie u psów. Jednym z potencjalnych wyjaśnień tych zmian jest strukturalne podobieństwo foskarnetu sodowego sześciowodnego do fosforanu, co umożliwia jego włączanie do struktury hydroksyapatytu.⁴

Badania z wykorzystaniem autoradiografii potwierdziły wyraźne powinowactwo foskarnetu sodowego sześciowodnego do tkanki kostnej. Istotne jest, że badania regeneracyjne wykazały odwracalność zmian kostnych. Zaobserwowano również, że foskarnet sodowy sześciowodny wpływa na rozwój szkliwa zębów u myszy i szczurów, natomiast nie przeprowadzono badań oceniających jego potencjalny wpływ na rozwój szkieletu.⁵

Dodatkowo, w badaniach 6-miesięcznych na szczurach obserwowano mniej częste objawy, takie jak zmniejszone stężenie hemoglobiny oraz zaburzenia amelogenezy (procesu tworzenia szkliwa) siekaczy.⁶

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy foskarnetu sodowego sześciowodnego oceniano w badaniach na myszach i szczurach po podaniu doustnym. Zastosowane dawki wynosiły 250 mg/kg masy ciała u myszy i 500 mg/kg masy ciała u szczurów. W badaniach tych nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego u żadnego z badanych gatunków.⁷

Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na właściwości foskarnetu sodowego sześciowodnego hamujące polimerazę DNA i związaną z tym genotoksyczność obserwowaną przy wysokich stężeniach, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego działania rakotwórczego w przypadku długotrwałej terapii infuzyjnej dużymi dawkami leku.⁸

Potencjał mutagenny

Potencjał mutagenny foskarnetu sodowego sześciowodnego oceniono w szeregu standardowych testów genotoksyczności, obejmujących:⁹

• Test Amesa (ocena mutacji powrotnych w szczepach bakterii Salmonella)
• Test chłoniaka myszy (wykrywanie mutacji genowych)
• Test SCE (wymiana chromatyd siostrzanych)
• Test aberracji chromosomowych w komórkach CHO (komórki jajnika chomika chińskiego)
• Test transformacji komórkowej
• Test mikrojądrowy u myszy

W teście Amesa, teście chłoniaka myszy oraz w oznaczeniu wymiany chromatyd siostrzanych (SCE) w komórkach CHO nie wykazano działania genotoksycznego foskarnetu sodowego sześciowodnego.¹⁰

Natomiast w przypadku testu aberracji chromosomowych w komórkach CHO zaobserwowano wzrost częstości występowania aberracji przy wysokich stężeniach foskarnetu, wynoszących 3,3 mmol/l bez aktywacji metabolicznej i 10 mmol/l z aktywacją metaboliczną. Dodatkowo, foskarnet sodowy sześciowodny wykazywał aktywność w teście transformacji komórkowej.¹¹

W teście mikrojądrowym, po zastosowaniu foskarnetu sodowego sześciowodnego w dawce 175 mg/kg masy ciała podawanej drogą dożylną, nie odnotowano statystycznie istotnego wzrostu liczby polichromatycznych erytrocytów z mikrojądrami. Jednak taki wzrost zaobserwowano przy maksymalnej tolerowanej dawce wynoszącej 350 mg/kg masy ciała podawanej dożylnie.¹²

Całościowa analiza wyników powyższych badań wskazuje na potencjał genotoksyczny foskarnetu sodowego sześciowodnego występujący przy zastosowaniu wysokich dawek.¹³

Toksyczność dla procesów rozrodu

Badania teratogenności przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały zwiększenie częstości występowania nieprawidłowości szkieletowych po podaniu foskarnetu sodowego sześciowodnego.¹⁴

Badania dotyczące wpływu na płodność przeprowadzone na szczurach oraz badania około- i poporodowe również na szczurach nie wykazały działań niepożądanych, które można byłoby przypisać foskarnetowi sodowemu sześciowodnemu. W tych badaniach lek podawano drogą podskórną w dawkach do 75 lub 150 mg/kg masy ciała.¹⁵