Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fordiab

Produkt leczniczy Fordiab zawierający kombinację sytagliptyny (50 mg) i metforminy (850 mg lub 1000 mg) nie został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym na zwierzętach jako gotowa formulacja. Dane o bezpieczeństwie opierają się na badaniach poszczególnych składników oraz ograniczonych badaniach terapii skojarzonej.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny i metforminy

W 16-tygodniowych badaniach na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowych efektów toksycznych wynikających z terapii skojarzonej. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) dla sytagliptyny wynosił około 6-krotność ekspozycji u ludzi, natomiast dla metforminy około 2,5-krotność ekspozycji u ludzi.²

Badania przedkliniczne sytagliptyny

Toksyczność sytagliptyny

Badania na gryzoniach wykazały toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy ekspozycji ustrojowej przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia u ludzi. Przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka nie obserwowano żadnych efektów toksycznych.³

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości zębów siecznych przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. W 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁴

U psów przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinienie się
• białe, pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż u człowieka. Przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie zaobserwowano żadnych efektów.⁵

Genotoksyczność i kancerogenność sytagliptyny

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksycznego potencjału sytagliptyny. W badaniach na myszach nie stwierdzono działania rakotwórczego.⁶

U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję u człowieka. Zjawisko to jest prawdopodobnie wtórne do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy wysokich dawkach. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (brak efektu przy 19-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej), zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁷

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

Sytagliptyna nie wykazywała niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie obserwowano żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość) u płodów szczurów przy ekspozycji przekraczającej 29-krotnie narażenie u człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji większej niż 29-krotność dawki dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, a wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.¹⁰

Badania przedkliniczne metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹¹

Poziomy ekspozycji w badaniach przedklinicznych