Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Fordiab należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące, kod ATC: A10BD07. Fordiab zawiera połączenie dwóch leków przeciwcukrzycowych o komplementarnych mechanizmach działania, których celem jest poprawa kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptynę, będącą inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów.¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Substancje z grupy inhibitorów DPP-4 działają poprzez wzmacnianie efektu inkretyn. Mechanizm działania sytagliptyny opiera się na hamowaniu enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch głównych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 wykazuje zdolność do obniżania wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Ważną cechą mechanizmu działania jest to, że przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się wzmocnienia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Pod względem struktury chemicznej i działania farmakologicznego sytagliptyna różni się od innych leków przeciwcukrzycowych, takich jak analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści receptorów PPARγ, inhibitory alfa-glukozydazy oraz analogi amyliny.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia sytagliptyną

Badania kliniczne wykazały, że sytagliptyna stosowana w monoterapii poprawia kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2, co objawia się istotnym obniżeniem stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz poziomów glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG – fasting plasma glucose) było obserwowane już po 3 tygodniach od rozpoczęcia terapii, co stanowi pierwszy punkt czasowy pomiaru tego parametru.⁵

Ważnym aspektem bezpieczeństwa stosowania jest to, że częstość występowania epizodów hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z częstością obserwowaną w grupie przyjmującej placebo. Dodatkowo leczenie sytagliptyną nie powodowało zwiększenia masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Zaobserwowano również poprawę wartości markerów zastępczych funkcji komórek beta trzustki, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁶

Terapia skojarzona: sytagliptyna z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z kontrolą placebo oceniano efektywność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do trwającego leczenia metforminą. Dołączenie sytagliptyny do terapii metforminą skutkowało istotną poprawą parametrów glikemicznych w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Zmiana masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna do zmian obserwowanych u osób otrzymujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii w grupie przyjmującej sytagliptynę była zbliżona do częstości w grupie otrzymującej placebo.⁷

Przeprowadzono również 24-tygodniowe badanie czynnikowe z kontrolą placebo dotyczące leczenia początkowego, w którym oceniano skuteczność sytagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Terapia skojarzona zapewniła istotną poprawę parametrów glikemicznych w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w połączeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów otrzymujących samą metforminę lub placebo, podczas gdy u pacjentów leczonych wyłącznie sytagliptyną nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Częstość występowania hipoglikemii była porównywalna we wszystkich grupach leczonych.⁸

Terapia potrójna: sytagliptyna, metformina i pochodna sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dołączenie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy skutkowało znaczącą poprawą parametrów glikemicznych. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała o 1,1 kg w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.⁹

Terapia potrójna: sytagliptyna, metformina i agonista receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu klinicznym z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dołączenie sytagliptyny do istniejącego schematu leczenia wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemicznych. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo, podobnie jak częstość występowania hipoglikemii.¹⁰

Terapia potrójna: sytagliptyna, metformina i insulina

W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo analizowano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą (minimum 1500 mg) lub bez niej. U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. U pacjentów stosujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny na dobę. Dane obejmowały 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę. Dodanie sytagliptyny do insuliny skutkowało znaczącą poprawą parametrów glikemicznych. W żadnej z badanych grup nie zaobserwowano istotnej zmiany masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi.¹¹