Właściwości farmakokinetyczne leku Fordiab (sytagliptyna + metformina)

Produkt leczniczy Fordiab stanowi połączenie sytagliptyny (50 mg) z metforminą w dawkach 850 mg lub 1000 mg w postaci tabletek powlekanych. Ocena biorównoważności przeprowadzona wśród osób zdrowych wykazała, że stosowanie produktu złożonego zawierającego sytagliptynę i metforminy chlorowodorek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu obu substancji czynnych w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Po podaniu doustnym dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) w okresie 1-4 godzin po przyjęciu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotnym aspektem z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku, co oznacza możliwość podawania substancji zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.²

Osoczowe AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax oraz C24hr nie zaobserwowano proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, zaś wzrost C24hr mniejszy.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ważną cechą farmakokinetyczną sytagliptyny jest jej niski stopień wiązania z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny stanowi jedynie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w procesie eliminacji. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.⁵

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, jednak występują one jedynie w stężeniach śladowych i nie odgrywają roli w hamowaniu aktywności enzymu DPP-4 w osoczu.⁶

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Ponadto ustalono, że sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁷

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, całość podanej dawki radioaktywnej jest eliminowana w ciągu tygodnia: 13% z kałem i 87% z moczem.⁸

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podaniu wielokrotnym. Klirens nerkowy sytagliptyny osiąga wartość około 350 ml/min.⁹

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało ostatecznie ustalone. Dodatkowo sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak badania z cyklosporyną (inhibitorem glikoproteiny p) nie wykazały zmniejszenia klirensu nerkowego sytagliptyny. Co istotne, sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁰

W warunkach in vitro sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec transportu za pośrednictwem OAT3 (IC50=160 µM) ani glikoproteiny p (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniach klinicznych wykazano jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹¹

Wpływ różnych czynników na farmakokinetykę sytagliptyny

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest zasadniczo podobna.¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny

W badaniu z użyciem dawki jednorazowej 50 mg sytagliptyny oceniano wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leku. Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 z różnym stopniem upośledzenia funkcji nerek.¹³

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone o około 1,2 raza u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz o 1,6 raza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego w tych grupach pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.<sup data-drug="Fordiab" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 14

Znaczące zmiany farmakokinetyki obserwowano u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – około 2-krotne zwiększenie AUC, oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie – około 4-krotne zwiększenie AUC. Podczas hemodializy sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym – 13,5% dawki w ciągu 3-4 godzin zabiegu rozpoczętego 4 godziny po podaniu leku.<sup data-drug="Fordiab" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sytagliptyny

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh) jest ograniczone. Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>16}

Wpływ wieku na farmakokinetykę sytagliptyny

Dostosowywanie dawki ze względu na wiek nie jest konieczne. Analiza farmakokinetyki w populacji przeprowadzona na podstawie danych z badań fazy I i II wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było jedynie o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁷

Farmakokinetyka sytagliptyny u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny (dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u tych pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.<sup data-drug="Fordiab" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 18

Wpływ innych czynników na farmakokinetykę sytagliptyny

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki z fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z faz I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁹

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosi 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy u osób zdrowych wynosi około 50-60%. Po podaniu dawki doustnej, niewchłonięta część stanowi 20-30% dawki i jest odzyskiwana z kału.²⁰

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niepełnym przebiegiem. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Przy stosowaniu standardowych dawek i schematów podawania, stężenia metforminy w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w ciągu 24-48 godzin od podania dawki i zwykle nie przekraczają 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet przy zastosowaniu dawek maksymalnych.²¹

Obecność pokarmu zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg zaobserwowano:

• zmniejszenie szczytowego stężenia w osoczu o 40%
• zmniejszenie AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Kliniczne znaczenie obserwowanego obniżenia parametrów farmakokinetycznych pozostaje nieustalone.²²

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Substancja przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) mieści się w zakresie 63-276 l.²³

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²⁴

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku upośledzenia czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>25}