Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa formoterolu

Badania przedkliniczne bezpieczeństwa formoterolu fumaranu dwuwodnego obejmowały kompleksową ocenę potencjalnego działania mutagennego, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozrodczość. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Ocena potencjału mutagennego

Przeprowadzone badania mutagenności obejmowały szeroki zakres doświadczalnych punktów końcowych. Kompleksowa analiza wyników testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo nie wykazała obecności działań genotoksycznych formoterolu. Wyniki te wskazują na brak potencjału mutagennego badanej substancji czynnej.²

Badania rakotwórczości

Ocena potencjału rakotwórczego formoterolu przeprowadzona została w długoterminowych, dwuletnich badaniach na modelach gryzoni (szczury i myszy). Uzyskane wyniki pozwalają na następujące wnioski:³

Wyniki badań na myszach

U samców myszy, którym podawano bardzo duże dawki formoterolu, odnotowano nieznacznie większą częstość występowania łagodnych nowotworów komórek podtorebkowych nadnerczy. Obserwacja ta nie została jednak potwierdzona w drugim badaniu na myszach. W tym kolejnym badaniu, po zastosowaniu dużych dawek formoterolu, zaobserwowano natomiast zwiększenie częstości występowania:⁴

• Łagodnych guzów mięśni gładkich narządów płciowych u samic
• Guzów wątroby zarówno u samców jak i samic

Warto podkreślić, że występowanie guzów mięśni gładkich stanowi znany skutek stosowania dużych dawek leków pobudzających receptory β-adrenergiczne u gryzoni i jest zjawiskiem dobrze udokumentowanym w literaturze naukowej.⁵

Wyniki badań na szczurach

W dwóch badaniach na szczurach, którym podawano zróżnicowane dawki formoterolu, wykazano zwiększenie częstości występowania mięśniaków gładkokomórkowych kręzki jajnika. Należy zaznaczyć, że występowanie tych łagodnych nowotworów jest związane z długotrwałym podawaniem szczurom dużych dawek leków pobudzających receptory β₂-adrenergiczne.⁶

Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie częstości występowania:

• Torbieli jajnika
• Łagodnych guzów warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa
• Guzów komórek osłonki

Istotne jest, że leki pobudzające receptory β-adrenergiczne wywierają specyficzne działanie na jajniki u szczurów, co najprawdopodobniej jest efektem swoistym dla gryzoni i nie ma bezpośredniego przełożenia na organizm ludzki.⁷

W pierwszym badaniu na szczurach, przy zastosowaniu większych dawek, odnotowano kilka innych typów nowotworów, jednak ich częstość występowania pozostawała w granicach ustalonych dla populacji kontrolnej. Co istotne, nowotworów tych nie zaobserwowano w doświadczeniu, w którym stosowano mniejsze dawki formoterolu.⁸

W drugim badaniu przeprowadzonym na szczurach, przy zastosowaniu najmniejszej dawki (powodującej ekspozycję 10-krotnie większą niż maksymalna zalecana dawka u ludzi), częstość występowania guzów nie była istotnie statystycznie zwiększona. Biorąc pod uwagę te wyniki oraz brak potencjalnego działania mutagennego, można wnioskować, że zastosowanie formoterolu w dawkach terapeutycznych nie powoduje działania rakotwórczego u ludzi.⁹

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Badania toksycznego wpływu formoterolu na rozwój zarodka i płodu przeprowadzono na szczurach i królikach po podaniu drogą doustną. Wykazały one działanie toksyczne na płód manifestujące się:¹⁰

• Zwiększoną śmiertelnością noworodków
• Zmniejszeniem masy ciała płodów
• Zmniejszeniem liczby żywych płodów

Dodatkowo, (R,R)-enancjomer formoterolu wykazywał działanie teratogenne przy znacząco większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż ekspozycja osiągana podczas stosowania klinicznego.¹¹

Co istotne, po podaniu wziewnym formoterolu szczurom nie stwierdzono wpływu na rozwój zarodka i płodu, co sugeruje, że droga podania ma istotne znaczenie dla występowania efektów toksycznych.¹²

Badania na młodych osobnikach

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności prowadzonym na młodych szczurach, doustne podanie (przez zgłębnik) (R,R)-enancjomeru formoterolu w dawkach skutkujących ekspozycją większą od ekspozycji klinicznej powodowało działanie toksyczne na jądra. Natomiast nie zaobserwowano takich działań po podaniu wziewnym, co ponownie potwierdza znaczenie drogi podania dla profilu bezpieczeństwa leku.¹³