Właściwości farmakokinetyczne
Foradil 12 mcg

Właściwości farmakokinetyczne leku Foradil

Produkt leczniczy Foradil zawierający 12 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego w postaci proszku do inhalacji w kapsułkach twardych charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie pacjenta. Dawka terapeutyczna produktu Foradil wynosi od 12 do 24 mikrogramów przyjmowanych dwa razy na dobę. Dane farmakokinetyczne formoterolu pochodzą zarówno z badań z udziałem zdrowych ochotników stosujących wziewnie dawki przewyższające zalecane, jak i z badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) stosujących dawki terapeutyczne. Jako pośredni wskaźnik ogólnoustrojowej ekspozycji wykorzystuje się ilość wydalanego w moczu formoterolu w postaci niezmienionej, która koreluje z danymi o stężeniu leku w osoczu. Okresy półtrwania w fazie eliminacji określone dla moczu i osocza wykazują podobne wartości.¹

Wchłanianie formoterolu

Formoterol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu wziewnym. U zdrowych ochotników po inhalacji jednorazowej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu, substancja czynna szybko przedostawała się do krwiobiegu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 266 pmol/l już w ciągu 5 minut po inhalacji. W przypadku pacjentów z POChP leczonych przez okres 12 tygodni dawką 12 lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, średnie stężenia formoterolu w osoczu kształtowały się na poziomie od 11,5 do 25,7 pmol/l oraz 23,3 i 50,3 pmol/l, odpowiednio w punktach czasowych 10 minut, 2 godziny oraz 6 godzin po inhalacji.²

Przeprowadzone badania dotyczące skumulowanego wydalania z moczem formoterolu oraz jego enancjomerów (R,R)- i (S,S)- wykazały, że stężenie formoterolu we krwi zwiększa się proporcjonalnie do podanej wziewnie dawki w zakresie od 12 do 96 mikrogramów. Po wielokrotnym podaniu formoterolu nie zaobserwowano większej kumulacji jednego z enancjomerów w porównaniu z drugim.³

U pacjentów z astmą leczonych przez 12 tygodni dawką 12 lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73% (przy porównaniu ostatniej dawki z pierwszą). U pacjentów z POChP obserwowano wzrost od 19% do 38%. Dane te sugerują ograniczoną kumulację formoterolu w osoczu po wielokrotnym podaniu leku.⁴

Istotny jest również fakt, że większa część dawki formoterolu przyjętego z inhalatora zostaje połknięta, a następnie wchłonięta z przewodu pokarmowego. Badania wykazały, że po doustnym podaniu 80 mikrogramów fumaranu formoterolu znakowanego izotopem 3H dwóm zdrowym ochotnikom, co najmniej 65% dawki leku uległo wchłonięciu.⁵

Dystrybucja formoterolu

Formoterol wiąże się z białkami osocza w zakresie od 61% do 64%, w tym 34% z albuminami. W zakresie stężeń obserwowanych po podaniu dawek terapeutycznych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania, co zapewnia stabilną dystrybucję leku w organizmie.⁶

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest eliminowany z organizmu głównie w procesach metabolicznych. Głównym szlakiem biotransformacji jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Istotnym alternatywnym szlakiem metabolicznym jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z kwasem glukuronowym. Do procesów biotransformacji o mniejszym znaczeniu należą:

• sprzęganie formoterolu z siarczanem
• deformylacja, a następnie sprzęganie z siarczanem

W procesach biotransformacji formoterolu uczestniczy wiele izoenzymów, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji lekowych. Sprzęganie formoterolu z kwasem glukuronowym katalizowane jest przez izoenzymy UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 i 2B15, natomiast O-demetylacja przez CYP2D6, 2C19, 2C9 i 2A6. Co istotne, formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450.⁷

Eliminacja formoterolu

U pacjentów z astmą lub POChP leczonych przez 12 tygodni dawkami 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, odpowiednio około 10% i 7% dawki było wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie od 12 do 120 mikrogramów zdrowym ochotnikom oraz po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek pacjentom z astmą, enancjomery (R,R)- i (S,S)- stanowiły odpowiednio 40% i 60% ilości formoterolu wydalanego w postaci niezmienionej w moczu.⁸

Formoterol i jego metabolity są całkowicie eliminowane z organizmu. Po podaniu doustnym około ⅔ dawki wydalane jest w moczu, a ⅓ z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min. Po wziewnym podaniu pojedynczej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji z osocza wynosił 10 godzin. Okresy półtrwania enancjomerów (R,R)- oraz (S,S)- w fazie eliminacji, obliczone na podstawie wskaźników wydalania w moczu, wynosiły odpowiednio 13,9 oraz 12,3 godzin.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne formoterolu mogą wykazywać pewne różnice w określonych grupach pacjentów:

Płeć

Po skorygowaniu względem masy ciała, nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce formoterolu pomiędzy kobietami a mężczyznami.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

Dzieci

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 5 do 12 lat chorych na astmę, przyjmujących wziewnie 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, ilość formoterolu wydalanego w postaci niezmienionej w moczu zwiększyła się od 18% do 84% w porównaniu do ilości wydalonej po podaniu pierwszej dawki. Kumulacja formoterolu u dzieci nie była większa niż u pacjentów dorosłych, u których wydalanie formoterolu w postaci niezmienionej z moczem zwiększało się od 63% do 73%. U badanych dzieci około 6% dawki formoterolu było wydalane w postaci niezmienionej w moczu.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, co stanowi ograniczenie w wiedzy o stosowaniu leku w tych grupach pacjentów.¹³