Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Lek Faxigen XL zawiera chlorowodorek wenlafaksyny, który po podaniu ulega intensywnemu metabolizmowi do aktywnego metabolitu – O-demetylowenlafaksyny (ODV). Charakterystyka farmakokinetyczna wenlafaksyny obejmuje szereg procesów, które determinują jej działanie w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna wykazuje wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Przynajmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Ze względu na efekt pierwszego przejścia, całkowita biodostępność wenlafaksyny wynosi od 40% do 45%. Po podaniu wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Faxigen XL), maksymalne stężenia wenlafaksyny i jej głównego metabolitu ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 5,5 i 9 godzin. Dla porównania, po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia osiągane są już po 2 i 3 godzinach.²

Istotne jest, że pomimo wolniejszego wchłaniania wenlafaksyny z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, całkowity stopień wchłaniania jest równoważny z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu. Spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV, co sprawia, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Wenlafaksyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W zakresie stężeń terapeutycznych zarówno wenlafaksyna, jak i ODV wiążą się z białkami osocza w minimalnym stopniu, wynoszącym odpowiednio 27% i 30%. Ta właściwość może mieć znaczenie kliniczne, gdyż zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację do tkanek.⁴

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi, przede wszystkim w wątrobie. Znaczna część wenlafaksyny już podczas pierwszego przejścia przez wątrobę podlega biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do O-demetylowenlafaksyny (ODV), która jest aktywnym metabolitem. Proces ten zachodzi przy udziale enzymu CYP2D6 z układu cytochromu P450.⁵

Drugorzędnym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie wenlafaksyny do mniej aktywnego metabolitu – N-demetylowenlafaksyny, co zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4. Badania in vitro oraz in vivo wskazują, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności innych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4. Ma to istotne znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁶

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin po podaniu około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w następujących postaciach:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych drugorzędnych nieaktywnych metabolitów

Średni klirens wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg masy ciała i 0,4±0,2 l/h/kg masy ciała. Ta różnica w klirensie odzwierciedla dłuższy okres półtrwania ODV w porównaniu do związku macierzystego.⁷

Kinetyka dawkowania

Wenlafaksyna oraz jej aktywny metabolit ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 mg do 450 mg na dobę. Oznacza to, że istnieje proporcjonalna zależność między stosowaną dawką a stężeniem leku w osoczu, co umożliwia przewidywalne zwiększanie dawki w zakresie terapeutycznym.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Na podstawie dostępnych danych stwierdzono, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie wykazują istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na te czynniki.⁹

Polimorfizm CYP2D6

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę wenlafaksyny jest indywidualny polimorfizm genetyczny w zakresie enzymu CYP2D6. U osób o powolnym metabolizmie z udziałem CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe niż u osób intensywnie metabolizujących. Należy jednak podkreślić, że całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji schematu dawkowania w zależności od statusu metabolicznego CYP2D6.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka wenlafaksyny ulega istotnym zmianom. U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny i ODV
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym

Zaobserwowano znaczną zmienność osobniczą w zakresie tych parametrów. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co wymaga szczególnej ostrożności przy dawkowaniu w tej grupie pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek w istotny sposób wpływają na farmakokinetykę wenlafaksyny. U pacjentów dializowanych obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Z uwagi na powyższe zmiany, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest odpowiednia modyfikacja dawkowania wenlafaksyny.¹²

Parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny