Właściwości farmakokinetyczne
Exbol 75 mg + 650 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych leku Exbol

Exbol to produkt leczniczy w postaci tabletek zawierających połączenie dwóch substancji czynnych: 75 mg tramadolu chlorowodorku i 650 mg paracetamolu. Tramadol stosowany jest w postaci racematu, gdzie we krwi można wykryć zarówno enancjomery lewoskrętne [-], jak i prawoskrętne [+] oraz metabolit M1. Chociaż tramadol ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym, proces ten jest wolniejszy niż w przypadku paracetamolu, a jego okres półtrwania jest odpowiednio dłuższy.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne po podaniu leku

Po jednorazowym podaniu doustnym tabletki Exbol maksymalne stężenia tramadolu w osoczu dla enancjomerów [(+)-tramadol/(-)-tramadol] wynoszą 64,3/55,5 ng/ml i są osiągane po upływie 1,8 godziny. W przypadku paracetamolu maksymalne stężenie wynoszące 4,2 μg/ml osiągane jest szybciej – po upływie 0,9 godziny. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi odpowiednio 5,1/4,7 godziny dla enancjomerów tramadolu oraz 2,5 godziny dla paracetamolu.²

Badania farmakokinetyczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu doustnym skojarzenia tramadol/paracetamol w dawce 75 mg + 650 mg, nie występują istotne klinicznie zmiany parametrów kinetycznych żadnej z substancji czynnych w porównaniu z parametrami uzyskanymi po podaniu każdej substancji czynnej osobno.³

Szczegółowe parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Tramadol w postaci racematu charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna dostępność biologiczna po jednorazowym podaniu dawki 100 mg wynosi około 75%. Istotną właściwością jest zwiększenie dostępności biologicznej do około 90% po wielokrotnym podaniu leku.⁴

W przypadku skojarzenia tramadolu z paracetamolem (75 mg + 650 mg), paracetamol również wchłania się szybko i niemal całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie paracetamolu w surowicy osiągane jest w ciągu jednej godziny i nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania z tramadolem.⁵

Ważną informacją kliniczną jest fakt, że podanie produktu Exbol razem z pokarmem nie wpływa istotnie na maksymalne wartości stężenia osoczowego czy stopień wchłaniania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu. Dlatego produkt leczniczy może być przyjmowany bez względu na czas posiłku.⁶

Dystrybucja

Tramadol charakteryzuje się wysokim powinowactwem do tkanek, co potwierdza objętość dystrybucji Vd,β wynosząca 203 ± 40 l. Stopień wiązania tramadolu z białkami osocza jest relatywnie niski i wynosi około 20%.⁷

Paracetamol podlega rozległej dystrybucji w większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol w stosunkowo niewielkim stopniu (około 20%) wiąże się z białkami osocza.⁸

Metabolizm

Tramadol po podaniu doustnym jest w znacznym stopniu metabolizowany. Około 30% dawki leku wydala się z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 60% wydalane jest w postaci metabolitów.⁹

Metabolizm tramadolu obejmuje dwa główne procesy:

• O-demetylację (katalizowaną przez enzym CYP2D6) do metabolitu M1
• N-demetylację (katalizowaną przez CYP3A) do metabolitu M2

Na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu może wpływać zahamowanie jednego lub obu typów izoenzymów uczestniczących w metabolizmie tramadolu (CYP3A4 i CYP2D6). Metabolit M1 ulega dalszym przemianom metabolicznym w mechanizmie N-demetylacji i sprzęgania z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania M1 w osoczu wynosi 7 godzin. Co istotne, metabolit M1 ma właściwości przeciwbólowe i działa silniej niż lek macierzysty, jednakże jego stężenie w osoczu jest kilkakrotnie niższe niż stężenie tramadolu, co powoduje, że prawdopodobieństwo zmiany jego wpływu na efekt kliniczny po podaniu wielokrotnym jest niewielkie.¹⁰

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie poprzez dwa główne mechanizmy:

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym
• Sprzęganie z kwasem siarkowym

Drugi z wymienionych mechanizmów (sprzęganie z kwasem siarkowym) może ulec szybkiemu wysyceniu po podaniu dawek przekraczających dawki terapeutyczne. Niewielka część paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450 do postaci aktywnego związku pośredniego (N-acetyl-benzochinonoimina), który w normalnych warunkach jest szybko neutralizowany przez zredukowany glutation i wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkaptomoczowym. W przypadku znacznego przedawkowania paracetamolu, ilość tego potencjalnie toksycznego metabolitu wzrasta, co ma istotne implikacje kliniczne.¹¹

Wydalanie

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. Okres półtrwania paracetamolu u dorosłych wynosi około 2 do 3 godzin. Warto zaznaczyć, że okres ten jest krótszy u dzieci i nieco dłuższy u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby.¹²

Paracetamol wydalany jest z organizmu po utworzeniu pochodnych sprzężonych z kwasem glukuronowym i siarkowym w sposób zależny od dawki. Mniej niż 9% paracetamolu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że w przypadku niewydolności nerek dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania obydwu sprzężonych pochodnych paracetamolu.¹³

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych