Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Exbol

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Exbol (zawierającego 75 mg tramadolu chlorowodorku i 650 mg paracetamolu) przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa tego preparatu.¹

Badania teratogenności i wpływ na rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono działań teratogennych u potomstwa szczurów, którym podawano doustnie skojarzenie tramadolu i paracetamolu. Działania te można by przypisać wpływowi połączenia obu substancji czynnych.²

Zaobserwowano natomiast działania embriotoksyczne i fetotoksyczne u ciężarnych samic szczurów, którym podawano wysokie dawki skojarzenia tramadolu i paracetamolu. Działania te wystąpiły przy dawkach toksycznych dla matek, wynoszących 50/434 mg/kg masy ciała (tramadol/paracetamol), co odpowiada 8,3-krotności maksymalnej dawki terapeutycznej ustalonej dla ludzi. Wpływ embrio- i fetotoksyczny manifestował się przede wszystkim poprzez:³

• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Zwiększenie liczby dodatkowych żeber

Co istotne, nie zaobserwowano toksycznego wpływu na zarodek i płód przy podawaniu niższych dawek leku, które wywoływały mniej szkodliwe skutki u ciężarnych samic. Dotyczy to dawek tramadol/paracetamol wynoszących 10/87 mg/kg oraz 25/217 mg/kg masy ciała.⁴

Badania mutagenności

Przeprowadzone standardowe badania mutagenności nie wykazały potencjalnego ryzyka wystąpienia działań genotoksycznych u ludzi po zastosowaniu preparatu Exbol.⁵

Badania rakotwórczości

Wyniki badań rakotwórczości dla skojarzenia tramadolu i paracetamolu nie wskazują na istnienie potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego u ludzi.⁶

Dane przedkliniczne dotyczące tramadolu

Specyficzne badania przedkliniczne dotyczące samego tramadolu wykazały jego wpływ na rozwój organizmu przy bardzo wysokich dawkach. Obserwowane efekty obejmowały:⁷

• Wpływ na rozwój narządów
• Zaburzenia procesu kostnienia
• Zwiększoną śmiertelność wśród noworodków

Należy podkreślić, że efekty te wystąpiły jedynie przy dawkach wywołujących również szkodliwe działania u ciężarnych samic. Nie zaobserwowano natomiast niekorzystnego wpływu na płodność, zdolności reprodukcyjne i rozwój potomstwa przy standardowych dawkach terapeutycznych.⁸

Warto zauważyć, że tramadol przenika przez łożysko. W badaniach oceniających wpływ na płodność nie stwierdzono negatywnych skutków po podaniu tramadolu w dawce wynoszącej 50 mg/kg masy ciała u samców i 75 mg/kg masy ciała u samic szczurów.⁹

Dane przedkliniczne dotyczące paracetamolu

W szeroko zakrojonych badaniach nie wykazano znaczącego ryzyka genotoksyczności paracetamolu, gdy był on podawany w dawkach terapeutycznych (nietoksycznych).¹⁰

Wyniki długotrwałych badań prowadzonych na szczurach i myszach nie wykazały istnienia znaczących działań indukujących rozwój nowotworów, pod warunkiem, że paracetamol nie był podawany w dawkach hepatotoksycznych (uszkadzających wątrobę).¹¹

Wpływ na reprodukcję

Bazując na wynikach badań na zwierzętach oraz zgromadzonych dotychczas rozległych doświadczeniach klinicznych, nie stwierdzono żadnych oznak wskazujących na szkodliwy wpływ leku Exbol na reprodukcję.¹²

Zestawienie najważniejszych danych przedklinicznych