Specjalne ostrzeżenia
Etiagen

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Etiagen

Kwetiapina posiada kilka wskazań terapeutycznych, dlatego profil bezpieczeństwa należy zawsze rozpatrywać indywidualnie, uwzględniając diagnozę pacjenta oraz stosowaną dawkę leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania kwetiapiny, które wymagają szczególnej uwagi personelu medycznego.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Etiagen nie jest zalecany dla pacjentów poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że poza znanym profilem bezpieczeństwa określonym u dorosłych, niektóre działania niepożądane występowały u dzieci i młodzieży z większą częstością niż u dorosłych. Do tych działań należą:²

• Zwiększenie apetytu
• Podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy
• Wymioty
• Zapalenie błony śluzowej nosa
• Omdlenia

Niektóre działania mogą mieć inne skutki u dzieci i młodzieży (np. objawy pozapiramidowe i drażliwość), a ponadto zidentyfikowano jedno działanie niepożądane, które nie występowało w badaniach z udziałem dorosłych – wzrost ciśnienia tętniczego krwi. U dzieci i młodzieży zaobserwowano również zmiany w badaniach czynności tarczycy.³

Brak jest również długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny dłuższego niż 26 tygodni w zakresie wpływu na wzrost i dojrzewanie. Nie jest także znany długoterminowy wpływ leku na rozwój poznawczy i behawioralny.⁴

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) u chorych na schizofrenię, manię dwubiegunową i dwubiegunową depresję w porównaniu z placebo.⁵

Ryzyko samobójstw i myśli samobójczych

Depresja w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw. To ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej klinicznie remisji. Poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych lub więcej tygodni leczenia, dlatego pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską w tym okresie.⁶

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo lekarze powinni uwzględniać ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby.⁷

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosuje się kwetiapinę, mogą również wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto, zaburzenia te mogą współistnieć z dużymi epizodami depresji. Podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować takie same środki ostrożności jak w przypadku pacjentów z dużymi epizodami depresji.⁸

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci:

• Z próbami samobójczymi w wywiadzie
• Wykazujący znaczny stopień nasilenia myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia
• Poniżej 25 roku życia, ze względu na stwierdzone w metaanalizie kontrolowanych placebo badań klinicznych zwiększone ryzyko zachowań samobójczych

Pacjenci i ich opiekunowie powinni być poinformowani o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu i niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem, jeśli takie objawy wystąpią.⁹

W populacyjnym, retrospektywnym badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez samookaleczeń w wywiadzie, podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹⁰

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, należy ocenić parametry metaboliczne pacjentów w momencie rozpoczęcia leczenia oraz regularnie kontrolować ich zmiany w trakcie terapii. Do kluczowych parametrów należą:¹¹

• Masa ciała
• Stężenie glukozy we krwi
• Profil lipidowy

W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania objawów pozapiramidowych w grupie pacjentów leczonych z powodu epizodów dużej depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym w porównaniu do grupy placebo.¹²

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem i potrzebą ruchu, często z towarzyszącą niezdolnością do spokojnego siedzenia lub stania. Takie objawy najczęściej występują w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe.¹³

Późne dyskinezy

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie kwetiapiny. Objawy późnej dyskinezy mogą pojawić się lub nasilić po zaprzestaniu leczenia kwetiapiną.¹⁴

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i pokrewnych objawów, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją dwubiegunową objawy te pojawiały się najczęściej w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i miały zwykle nasilenie od łagodnego do umiarkowanego.¹⁵

Pacjenci odczuwający senność o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszych kontroli przez minimum 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu ustąpienia objawów. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁶

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego oraz zawrotów głowy, które podobnie jak senność, najczęściej pojawiają się w początkowym okresie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u osób w podeszłym wieku.¹⁷

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z:

• Rozpoznaną chorobą układu krążenia
• Zaburzeniami krążenia mózgowego
• Innymi stanami predysponującymi do hipotonii

W przypadku wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁸

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę obserwowano zespół bezdechu sennego. Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie kwetiapiny u pacjentów:¹⁹

• Z bezdechem sennym w wywiadzie
• Z czynnikami ryzyka wystąpienia bezdechu sennego (np. nadwaga/otyłość, płeć męska)
• Przyjmujących jednocześnie leki przeciwdepresyjne działające na OUN

Napady drgawek

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w częstości występowania napadów drgawek pomiędzy pacjentami otrzymującymi kwetiapinę a tymi, którzy otrzymywali placebo. Brak jest jednak danych dotyczących częstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie.²⁰

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność przy podawaniu kwetiapiny chorym z napadami drgawek w wywiadzie.²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest powiązany ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny. Do klinicznych objawów tego zespołu należą:²²

• Hipertermia
• Zaburzenia świadomości
• Sztywność mięśni
• Niestabilność autonomicznego układu nerwowego
• Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatyny

W takich przypadkach należy odstawić kwetiapinę i zastosować odpowiednie leczenie.²³

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie leku Etiagen i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do rozwoju zespołu serotoninowego, który jest stanem mogącym zagrażać życiu.²⁴

Jeśli leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Do objawów zespołu serotoninowego należą:²⁵

• Zmiany stanu psychicznego
• Niestabilność autonomiczna
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe
• Objawy żołądkowo-jelitowe

W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, zależnie od nasilenia objawów.²⁶

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny niezbyt często opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l). Większość tych przypadków występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką leku.<sup data-drug="Etiagen" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny niezbyt często opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych 27

Po wprowadzeniu leku do obrotu niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Do możliwych czynników ryzyka neutropenii należą:²⁸

• Wcześniej stwierdzona mała liczba białych krwinek (WBC)
• Neutropenia wywołana lekami w wywiadzie

Neutropenia może jednak wystąpić również u pacjentów bez wcześniej istniejących czynników ryzyka.²⁹

Należy przerwać podawanie kwetiapiny u pacjentów z liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,0 x 10⁹/l. Pacjentów takich należy obserwować pod kątem objawów zakażenia oraz kontrolować liczbę granulocytów obojętnochłonnych (dopóki ich liczba nie przekroczy 1,5 x 10⁹/l).<sup data-drug="Etiagen" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Podawanie kwetiapiny należy przerwać u pacjentów z liczbą granulocytów obojętnochłonnych 30

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką należy uwzględnić możliwość wystąpienia neutropenii, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników predysponujących i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.³¹

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów mogących sugerować agranulocytozę lub infekcję (np. gorączki, osłabienia, senności, bólu gardła) w każdym momencie leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy niezwłocznie sprawdzić liczbę białych krwinek oraz bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie gdy nie występują czynniki predysponujące.³²

Działanie antycholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych odzwierciedlających działanie antycholinergiczne kwetiapiny w zalecanych dawkach, zwłaszcza gdy jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadkach przedawkowania.³³

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów:

• Przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym)
• Z czynnym lub potwierdzonym w wywiadzie zatrzymaniem moczu
• Z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• Z niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami
• Ze zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym
• Z jaskrą

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii.³⁴

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, terapię kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przeważają nad ryzykiem odstawienia induktora enzymów wątrobowych. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leku indukującego enzymy wątrobowe były stopniowe, a w razie potrzeby należy go zastąpić lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).³⁵

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała pacjenta zgodnie z przyjętymi wytycznymi postępowania w leczeniu przeciwpsychotycznym.³⁶

Hiperglikemia

W trakcie leczenia kwetiapiną obserwowano hiperglikemię i/lub rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy, sporadycznie z kwasicą ketonową lub rzadko ze śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych.³⁷

W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z przyjętymi wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego.³⁸

Pacjentów leczonych jakimikolwiek lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii, takich jak:³⁹

• Nadmierne pragnienie
• Wielomocz
• Nadmierny apetyt
• Osłabienie

Należy regularnie kontrolować pacjentów z cukrzycą lub czynnikami jej ryzyka pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.⁴⁰

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zaburzenia profilu lipidowego, takie jak:⁴¹

• Podwyższenie stężenia triglicerydów
• Wzrost cholesterolu LDL (lipoproteiny małej gęstości)
• Wzrost cholesterolu całkowitego
• Obniżenie stężenia cholesterolu HDL (lipoproteiny wysokiej gęstości)

Zmiany stężenia lipidów powinny być leczone, jeżeli są istotne klinicznie.⁴²

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnego z charakterystyką produktu leczniczego nie obserwowano związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT zarówno po dawkach terapeutycznych, jak i po przedawkowaniu.⁴³

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować szczególną ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z:

• Chorobą niedokrwienną serca
• Wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie

Należy również zachować ostrożność, podając kwetiapinę łącznie z innymi lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT lub stosując równocześnie z neuroleptykami, szczególnie u pacjentów:⁴⁴

• W podeszłym wieku
• Z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• Z zastoinową niewydolnością serca
• Z przerostem serca
• Z hipokaliemią
• Z hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się te schorzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴⁵

Ciężkie skórne działania niepożądane

Bardzo rzadko w związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, w tym:⁴⁶

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
• Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR) często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów:⁴⁷

• Rozległa wysypka skórna (może być swędząca lub z towarzyszącymi krostami)
• Złuszczające zapalenie skóry
• Gorączka
• Limfadenopatia
• Możliwa eozynofilia lub neutrofilia

Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni po rozpoczęciu terapii kwetiapiną, przy czym niektóre reakcje DRESS obserwowano do 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia.⁴⁸

Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące występowanie ciężkich reakcji skórnych, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.⁴⁹

Odstawienie leku

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną obserwowano ostre objawy odstawienia, takie jak:⁵⁰

• Bezsenność
• Nudności
• Bóle głowy
• Biegunka
• Wymioty
• Zawroty głowy
• Nadmierna pobudliwość

Zalecane jest stopniowe odstawianie leku w czasie przynajmniej 1-2 tygodni.⁵¹

Nadużywanie i nieprawidłowe zastosowanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Przepisując kwetiapinę pacjentom z historią nadużywania alkoholu lub stosowania narkotyków, należy zachować szczególną ostrożność.⁵²

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjenci z zaburzeniami psychotycznymi w otępieniu

Etiagen nie jest zarejestrowany do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W badaniach klinicznych z randomizacją kontrolowanych placebo obserwowano około 3-krotny wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego w grupie pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. Mechanizm odpowiedzialny za to zjawisko nie jest znany.⁵³

Nie można wykluczyć wzrostu ryzyka podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych oraz w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu.⁵⁴

Metaanaliza badań dotyczących leków przeciwpsychotycznych wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia są obciążeni wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu do grupy placebo.⁵⁵

Choroba Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym, retrospektywnym badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 roku życia. Zależność ta nie występowała po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.⁵⁶

Zaburzenia połykania

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano zaburzenia połykania. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z ryzykiem rozwoju zachłystowego zapalenia płuc.⁵⁷

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano zaparcia i niedrożność jelit, w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, zwłaszcza u tych, którzy:⁵⁸

• Otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit
• Nie zgłaszali objawów zaparcia

Pacjenci z zaparciami lub niedrożnością jelit wymagają uważnego monitorowania i pilnej opieki medycznej.⁵⁹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Biorąc pod uwagę częste występowanie nabytych czynników ryzyka ŻChZZ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁶⁰

Zapalenie trzustki

Zapalenie trzustki było obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został jasno ustalony. W praktyce klinicznej po wprowadzeniu leku do obrotu u wielu pacjentów, u których wystąpiło zapalenie trzustki, stwierdzano obecność czynników ryzyka takich jak:⁶¹

• Podwyższony poziom triglicerydów
• Kamienie żółciowe
• Spożywanie alkoholu

Informacje dodatkowe

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w średnio nasilonych lub ciężkich epizodach manii w skojarzeniu z solą sodową kwasu walproinowego lub litem są ograniczone, jednakże terapia łączona była dobrze tolerowana. Dostępne dane sugerują, że w trzecim tygodniu leczenia obserwuje się efekt addycyjny.⁶²

Substancje pomocnicze

Etiagen zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁶³

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁶⁴