Właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Ezomeprazol jest substancją czynną o specyficznych właściwościach farmakokinetycznych, które determinują jego działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji ezomeprazolu, a także informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Ezomeprazol wykazuje nietrwałość w środowisku kwaśnym, dlatego w preparacie Esomeprazol Alugastrin jest podawany doustnie w postaci powlekanych granulek dojelitowych umieszczonych w kapsułkach. W warunkach in vivo konwersja do R-izomeru jest nieistotna dla działania leku.²

Proces wchłaniania ezomeprazolu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Szybkość wchłaniania – ezomeprazol wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po około 1-2 godzinach od podania³
• Biodostępność – bezwzględna biodostępność ezomeprazolu różni się w zależności od dawki i schematu podawania:
  • Po jednorazowym podaniu 40 mg wynosi 64%, zwiększając się do 89% po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej⁴
  • Dla dawki 20 mg (typowej dla preparatu Esomeprazol Alugastrin) biodostępność wynosi odpowiednio 50% po dawce pojedynczej i 68% po wielokrotnym podawaniu⁵
• Wpływ pokarmu – przyjmowanie pokarmu zarówno opóźnia, jak i zmniejsza wchłanianie ezomeprazolu, jednak nie wpływa to istotnie na jego działanie hamujące wydzielanie kwasu solnego w żołądku⁶

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu ezomeprazol ulega dystrybucji w organizmie, wykazując następujące właściwości:⁷

• Objętość dystrybucji – pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych osób wynosi około 0,22 l/kg masy ciała
• Wiązanie z białkami – ezomeprazol charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 97%

Metabolizm

Ezomeprazol podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, które przebiegają głównie za pośrednictwem układu enzymatycznego cytochromu P450.⁸

Główne szlaki metaboliczne ezomeprazolu obejmują:

• Izoenzym CYP2C19 – odpowiada za metabolizm ezomeprazolu do hydroksy- oraz desmetylo-metabolitów
• Izoenzym CYP3A4 – stanowi alternatywną drogę metabolizmu, odpowiedzialną za powstawanie sulfonu ezomeprazolu, który jest głównym metabolitem wykrywanym w osoczu⁹

Warto zaznaczyć, że główne metabolity ezomeprazolu nie wywierają wpływu na wydzielanie kwasu solnego w żołądku.¹⁰

Eliminacja

Parametry farmakokinetyczne związane z eliminacją ezomeprazolu, opisane poniżej, dotyczą głównie osób z czynnym izoenzymem CYP2C19, czyli pacjentów szybko metabolizujących.¹¹

• Klirens osoczowy – całkowity klirens osoczowy ezomeprazolu wynosi około 17 l/h po podaniu dawki pojedynczej oraz około 9 l/h po wielokrotnym podawaniu dawek leku¹²
• Okres półtrwania – okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej¹³
• Kumulacja leku – ezomeprazol jest całkowicie eliminowany z osocza pomiędzy podaniem kolejnych dawek, bez tendencji do kumulacji podczas podawania raz na dobę¹⁴
• Drogi eliminacji:
  • Około 80% dawki doustnej jest wydalane w postaci metabolitów w moczu
  • Pozostała część dawki wydalana jest z kałem
  • Mniej niż 1% niezmienionej substancji czynnej znajduje się w moczu¹⁵

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka ezomeprazolu charakteryzuje się nieliniowością w zależności od dawki i czasu podawania:¹⁶

• Badania przeprowadzono w zakresie dawek do 40 mg dwa razy na dobę
• Obserwuje się zwiększenie powierzchni pola pod krzywą zmian stężenia w osoczu w czasie (AUC) podczas wielokrotnego podawania dawek ezomeprazolu
• Zwiększenie to jest zależne od dawki i skutkuje nieliniowym (większym niż proporcjonalne do dawki) zwiększeniem AUC po wielokrotnym podawaniu leku
• Mechanizm tej zależności wynika ze zmniejszenia metabolizmu pierwszego przejścia oraz klirensu ogólnoustrojowego, co prawdopodobnie jest spowodowane hamowaniem izoenzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

Polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2C19 ma istotny wpływ na farmakokinetykę ezomeprazolu:¹⁸

• Około 2,9±1,5% populacji nie posiada czynnego izoenzymu CYP2C19 – są to osoby wolno metabolizujące
• U tych osób metabolizm ezomeprazolu jest katalizowany głównie przez enzym CYP3A4
• Po wielokrotnym podawaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę średnia powierzchnia pola pod krzywą zmian stężenia w osoczu w czasie (AUC) jest w przybliżeniu o 100% większa u osób wolno metabolizujących w porównaniu do osób z czynnym izoenzymem CYP2C19 (osoby szybko metabolizujące)
• Średnie maksymalne stężenia w osoczu są o 60% większe u osób wolno metabolizujących
• Te różnice nie mają jednak praktycznego znaczenia dla dawkowania ezomeprazolu¹⁹

Płeć

Farmakokinetyka ezomeprazolu wykazuje pewne różnice zależne od płci:²⁰

• Po podaniu dawki pojedynczej 40 mg ezomeprazolu średnia powierzchnia pola pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie jest w przybliżeniu o 30% większa u kobiet niż u mężczyzn
• Nie obserwuje się żadnych różnic międzypłciowych po podawaniu wielokrotnym pojedynczych dawek dobowych
• Te różnice nie mają praktycznego znaczenia dla dawkowania ezomeprazolu

Zaburzenia czynności wątroby

Funkcjonowanie wątroby ma istotny wpływ na metabolizm ezomeprazolu:²¹

• U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ezomeprazolu może być osłabiony
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby szybkość metabolizmu jest znacząco zmniejszona, co powoduje podwojenie powierzchni pola pod krzywą zmian stężenia ezomeprazolu w osoczu w czasie
• Z tego względu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy przekraczać dawki maksymalnej 20 mg
• Pomimo tych zmian, ezomeprazol lub jego główne metabolity nie wykazują tendencji do kumulacji podczas podawania raz na dobę, nawet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby²²

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę ezomeprazolu jest ograniczony:²³

• Nie przeprowadzono specjalistycznych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• Nerki są odpowiedzialne głównie za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, a nie za eliminację związku macierzystego
• Ze względu na powyższe, nie przewiduje się istotnych zmian metabolizmu ezomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Pacjenci w podeszłym wieku

Wiek pacjenta nie wpływa istotnie na farmakokinetykę ezomeprazolu:²⁴

• Metabolizm ezomeprazolu nie ulega istotnym zmianom u pacjentów w podeszłym wieku (71-80 lat)
• Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na wiek pacjenta