Właściwości farmakodynamiczne

Ezomeprazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobach związanych z zaburzeniami wydzielania kwasu solnego w żołądku, a dokładniej do inhibitorów pompy protonowej (kod ATC: A02B C05). Jest on S-izomerem omeprazolu i wykazuje zdolność do redukcji wydzielania kwasu solnego w żołądku poprzez specyficzny, ukierunkowany mechanizm działania. Zarówno S-izomer jak i R-izomer omeprazolu charakteryzują się podobną aktywnością farmakodynamiczną.¹

Mechanizm działania

Ezomeprazol jako słaba zasada osiąga wysokie stężenie w środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych, gdzie panuje silnie kwaśne pH. W tym miejscu ulega przekształceniu do postaci czynnej, która hamuje aktywność pompy protonowej (H+/K+-ATP-azy). Poprzez ten mechanizm ezomeprazol efektywnie hamuje zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie kwasu solnego w żołądku.²

Profil farmakodynamiczny

Początek działania ezomeprazolu po podaniu doustnym w dawkach 20 mg lub 40 mg następuje już w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku. Wielokrotne podawanie ezomeprazolu w dawce 20 mg raz na dobę przez pięć dni znacząco wpływa na wydzielanie kwasu solnego. W piątym dniu terapii odnotowano 90% zmniejszenie średniego maksymalnego wydzielania kwasu po stymulacji pentagastryną, mierzonego po 6-7 godzinach od przyjęcia leku.³

Pięciodniowa terapia ezomeprazolem w dawkach 20 mg oraz 40 mg prowadzi do utrzymywania się pH wewnątrzżołądkowego powyżej 4 przez odpowiednio średnio 13 oraz 17 godzin w ciągu doby u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Analiza procentowa pacjentów z pH żołądkowym powyżej 4 wykazała, że dla dawki 20 mg ezomeprazolu utrzymuje się ono przez co najmniej 8, 12 oraz 16 godzin odpowiednio u 76%, 54% oraz 24% pacjentów, natomiast dla dawki 40 mg – odpowiednio u 97%, 92% i 56% pacjentów.⁴

Istnieje wyraźna zależność między ekspozycją na ezomeprazol a hamowaniem wydzielania kwasu solnego, którą można zobrazować wykorzystując pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (AUC) jako parametr zastępczy odzwierciedlający stężenie leku w osoczu.⁵

Wpływ na parametry biochemiczne

Leczenie przeciwwydzielnicze z zastosowaniem ezomeprazolu prowadzi do zwiększenia stężenia gastryny w surowicy, co stanowi odpowiedź kompensacyjną organizmu na zmniejszenie wydzielania kwasu solnego. Ponadto obserwuje się wzrost stężenia chromograniny A (CgA) w wyniku zmniejszonej kwaśności wewnątrzżołądkowej. Należy zaznaczyć, że podwyższone stężenie CgA może zakłócać diagnostykę guzów neuroendokrynnych.⁶

W związku z powyższym, aktualnie zaleca się przerwanie leczenia inhibitorami pompy protonowej w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem stężenia CgA. Umożliwia to powrót mylnie podwyższonego stężenia CgA do zakresu referencyjnego.⁷

Długotrwałe leczenie ezomeprazolem u niektórych pacjentów wiąże się ze zwiększeniem liczby komórek ECL (enterochromaffinopodobnych) w błonie śluzowej żołądka. Zjawisko to prawdopodobnie związane jest ze zwiększonym stężeniem gastryny w surowicy krwi.⁸

Wpływ na mikrobiotę przewodu pokarmowego

Redukcja kwaśności treści żołądkowej, niezależnie od mechanizmu tego zjawiska, w tym również wskutek stosowania inhibitorów pompy protonowej (PPI), powoduje zwiększenie liczebności bakterii występujących fizjologicznie w przewodzie pokarmowym. Terapia z zastosowaniem PPI może nieznacznie zwiększać ryzyko zakażeń przewodu pokarmowego wywołanych przez bakterie z rodzajów Salmonella oraz Campylobacter, a u pacjentów hospitalizowanych także Clostridium difficile.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność ezomeprazolu w dawce 20 mg w leczeniu częstych epizodów zgagi u pacjentów przyjmujących lek raz na dobę przez 2 tygodnie. Wyniki dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, w których uczestniczyło 234 pacjentów z niedawnymi i częstymi epizodami zgagi, wykazały, że 4-tygodniowa terapia ezomeprazolem w dawce 20 mg przynosi istotne korzyści kliniczne.¹⁰

Wyniki badań klinicznych

Głównym punktem końcowym w tych badaniach było całkowite ustąpienie zgagi, definiowane jako brak epizodów zgagi w ciągu ostatnich 7 dni przed wizytą końcową. Ezomeprazol w dawce 20 mg wykazał znacząco wyższą skuteczność w porównaniu do placebo (33,9% – 41,6% wobec 11,9% – 13,7% w przypadku placebo) (p<0,001).<sup data-drug="Esomeprazol Alugastrin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W obu badaniach ezomeprazol w dawce 20 mg był istotnie lepszy (skuteczniejszy) niż placebo w odniesieniu do głównego punktu końcowego, którym było całkowite ustąpienie zgagi, definiowane jako brak epizodów zgagi w ciągu ostatnich 7 dni przed wizytą końcową (33,9% – 41,6% wobec 11,9% – 13,7% w przypadku placebo) (p11

Drugorzędowy punkt końcowy, definiowany jako brak zgagi w karcie dzienniczka pacjenta w ciągu 7 kolejnych dni, również wykazał istotną statystycznie przewagę ezomeprazolu nad placebo już w pierwszym tygodniu leczenia (10,0% – 15,2% wobec 0,9% – 2,4% w przypadku placebo, p=0,014, p<0,001), a także w tygodniu drugim (25,2% – 35,7% wobec 3,4% – 9,0% w przypadku placebo, p<0,001).<sup data-drug="Esomeprazol Alugastrin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Drugorzędowy punkt końcowy całkowitego ustąpienia zgagi, definiowany jako brak zgagi w karcie dzienniczka pacjenta w ciągu 7 kolejnych dni, był istotny statystycznie w tygodniu 1 (10,0% – 15,2% wobec 0,9% – 2,4% w przypadku placebo, p=0,014, p<0,001) i w tygodniu 2 (25,2% – 35,7% wobec 3,4% – 9,0% w przypadku placebo, p12

Analiza dodatkowych drugorzędowych punktów końcowych potwierdziła skuteczność ezomeprazolu, wykazując poprawę w zakresie ustąpienia zgagi w tygodniu 1 i 2, odsetka 24-godzinnych okresów bez zgagi w tygodniu 1 i 2, średniej ciężkości zgagi w tygodniach 1 i 2, a także czasu do pierwszego i utrzymującego się ustąpienia zgagi w okresie 24 godzin i podczas nocy, w porównaniu z placebo.¹³

Dynamika ustępowania objawów

Około 78% pacjentów przyjmujących ezomeprazol w dawce 20 mg zgłaszało pierwsze ustąpienie zgagi już w pierwszym tygodniu leczenia, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił jedynie 52% – 58%.¹⁴

Czas do utrzymującego się ustąpienia zgagi, zdefiniowany jako 7 kolejnych dni bez zgagi, był znacząco krótszy w grupie pacjentów leczonych ezomeprazolem w dawce 20 mg w porównaniu do grupy placebo (39,7% – 48,7% w 14. dniu leczenia wobec 11,0% – 20,2% w grupie placebo).¹⁵

Mediana czasu do pierwszego ustąpienia zgagi podczas nocy wynosiła zaledwie 1 dobę i była istotna statystycznie w jednym z badań w porównaniu z placebo (p=0,048), a w drugim badaniu zbliżała się do istotności statystycznej (p=0,069). W 80% nocy pacjenci nie doświadczali zgagi we wszystkich analizowanych przedziałach czasowych, a w 90% nocy zgaga nie występowała w 2 tygodniu badania. W grupie placebo odsetek ten wynosił 72,4% – 78,3%.¹⁶

Ocena skuteczności przez badaczy i pacjentów

Ocena ustąpienia zgagi dokonana przez badaczy była spójna z ocenami samych pacjentów i wykazała istotne statystycznie różnice między ezomeprazolem w dawce 20 mg (34,7% – 41,8%) a placebo (8,0% – 11,4%). Badacze stwierdzili również, że ezomeprazol jest znacząco skuteczniejszy niż placebo w zmniejszaniu objawów zarzucania kwaśnej treści żołądkowej do przełyku w drugim tygodniu leczenia (58,5% – 63,6% dla ezomeprazolu wobec 28,3% – 37,4% dla placebo).¹⁷

Ogólna ocena leczenia (OTE, ang. Overall Treatment Evaluation) przeprowadzona przez pacjentów w tygodniu 2 wykazała, że 78,0% – 80,7% osób przyjmujących ezomeprazol w dawce 20 mg odnotowało poprawę stanu zdrowia, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wynosił 72,4% – 78,3%. Co istotne, większość pacjentów określiła znaczenie tej poprawy jako „ważne do wyjątkowo ważnego” dla wykonywania codziennych czynności (79%–86% w tygodniu 2).¹⁸