Właściwości farmakokinetyczne esomeprazolu – charakterystyka

Esomeprazol jest substancją czynną charakteryzującą się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne. Profil farmakokinetyczny leku obejmuje procesy dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które warunkują skuteczność kliniczną. W niniejszym artykule szczegółowo przedstawiono właściwości farmakokinetyczne esomeprazolu na podstawie badań klinicznych u różnych populacji pacjentów.¹

Dystrybucja esomeprazolu w organizmie

Po podaniu esomeprazolu do organizmu lek ulega dystrybucji w tkankach, a pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Jest to relatywnie niewielka wartość, wskazująca na ograniczoną penetrację leku do tkanek. Esomeprazol charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym 97%, co istotnie ogranicza ilość wolnej, niezwiązanej frakcji leku dostępnej do działania farmakologicznego.²

Metabolizm esomeprazolu

Esomeprazol podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu przy udziale układu cytochromu P450. Metabolizm ten zachodzi całkowicie przy udziale enzymów wątrobowych, prowadząc do powstania metabolitów o zróżnicowanej aktywności farmakologicznej. Głównym enzymem odpowiedzialnym za biotransformację esomeprazolu jest polimorficzny izoenzym CYP2C19, uczestniczący w powstawaniu hydroksylowanych i demetylowanych metabolitów leku.³

Drugorzędną ścieżką metaboliczną esomeprazolu jest przemiana przy udziale izoenzymu CYP3A4, który katalizuje powstawanie sulfonowej pochodnej esomeprazolu. Ten metabolit stanowi główny metabolit wykrywany w osoczu pacjentów. Warto podkreślić, że główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu solnego w żołądku, co oznacza, że nie wykazują aktywności farmakologicznej charakterystycznej dla związku macierzystego.⁴

Eliminacja esomeprazolu z organizmu

Całkowity klirens osoczowy esomeprazolu różni się w zależności od schematu dawkowania. Po jednorazowym podaniu dawki leku klirens wynosi około 17 l/godz., natomiast po wielokrotnym podaniu obniża się do około 9 l/godz. Okres półtrwania esomeprazolu w osoczu przy wielokrotnym podawaniu raz na dobę wynosi około 1,3 godziny. Lek charakteryzuje się całkowitą eliminacją z osocza pomiędzy kolejnymi dawkami przy podawaniu raz na dobę, bez wykazywania tendencji do kumulacji.⁵

Drogi wydalania esomeprazolu obejmują głównie wydalanie nerkowe metabolitów oraz wydalanie z kałem. Prawie 80% podanej dawki esomeprazolu jest wydalane w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. Lek w postaci niezmienionej stanowi mniej niż 1% dawki wykrywanej w moczu, co potwierdza intensywny metabolizm wątrobowy esomeprazolu.⁶

Liniowość i nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka esomeprazolu charakteryzuje się nieliniową zależnością od dawki. Łączna ekspozycja na lek (mierzona jako AUC) zwiększa się po podaniu wielokrotnym, a wzrost ten wykazuje zależność od dawki, co wskazuje na nieliniową zależność farmakokinetyczną. Obserwowane zjawisko jest prawdopodobnie spowodowane zmniejszeniem efektu pierwszego przejścia oraz zmniejszeniem klirensu układowego, wynikającym z hamowania aktywności enzymu CYP2C19 przez sam esomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit.⁷

Porównanie różnych dróg podania

Porównanie stężeń esomeprazolu po podaniu różnymi drogami wykazuje istotne różnice w ekspozycji na lek. Po podaniu wielokrotnym 40 mg esomeprazolu we wstrzyknięciach dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu osiąga około 13,6 μmol/l. To znacznie więcej niż przy analogicznej dawce podawanej doustnie, gdzie średnie maksymalne stężenie wynosi 4,6 μmol/l. Ekspozycja całkowita po podaniu dożylnym jest jednak mniejsza o około 30% w porównaniu z podaniem doustnym, co wskazuje na złożone mechanizmy dystrybucji i eliminacji leku.⁸

Przy dożylnym podaniu esomeprazolu w postaci 30-minutowego wlewu (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji (4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny, obserwuje się zwiększenie całkowitej ekspozycji, które jest liniowo zależne od dawki. Ten rodzaj zależności różni się od nieliniowego charakteru farmakokinetyki przy wielokrotnym podawaniu doustnym.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci wolno metabolizujący

Istotny wpływ na farmakokinetykę esomeprazolu ma polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2C19. Około 2,9 ± 1,5% populacji stanowią osoby wolno metabolizujące, które charakteryzują się brakiem czynnej postaci tego enzymu. U tych pacjentów metabolizm esomeprazolu zachodzi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, co prowadzi do istotnych zmian w profilu farmakokinetycznym leku.¹⁰

Po wielokrotnym podaniu esomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę doustnie, u osób wolno metabolizujących ekspozycja na lek jest średnio o około 100% większa niż u osób szybko metabolizujących (z prawidłową aktywnością CYP2C19). Dodatkowo, średnie maksymalne stężenie leku w surowicy u wolno metabolizujących jest większe o około 60%. Podobne różnice obserwowano przy dożylnym podaniu esomeprazolu. Pomimo tych różnic, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania esomeprazolu w tej grupie pacjentów.¹¹

Różnice farmakokinetyczne związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce esomeprazolu między kobietami a mężczyznami. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 40 mg esomeprazolu średnia całkowita ekspozycja na lek jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże ta różnica międzypłciowa nie utrzymuje się przy wielokrotnym podaniu leku raz na dobę. Podobne zróżnicowanie obserwowano również po dożylnym podaniu esomeprazolu. Zaobserwowane różnice nie są jednak na tyle istotne klinicznie, aby wpływać na modyfikację dawkowania w zależności od płci.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę esomeprazolu. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego upośledzeniem czynności wątroby metabolizm esomeprazolu może być spowolniony. Natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tempo metabolizmu jest znacząco zmniejszone, co prowadzi do podwojenia całkowitej ekspozycji na esomeprazol.¹³

Z uwagi na znaczące zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i chorobą refluksową przełyku nie należy stosować dawki większej niż 20 mg. W przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i krwawieniem z wrzodu, po podaniu 80 mg esomeprazolu w szybkim wlewie, wystarczające może być stosowanie maksymalnie dawki 4 mg/godzinę podawanej we wlewie ciągłym przez 71,5 godziny. Warto zaznaczyć, że podczas podawania leku raz na dobę nie obserwowano kumulacji esomeprazolu ani jego głównych metabolitów, nawet u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono szczegółowych badań oceniających stosowanie esomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na specyfikę eliminacji leku, gdzie w moczu wydalane są głównie metabolity esomeprazolu, a nie sam esomeprazol, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się istotnych zmian w metabolizmie samego leku. Dlatego też modyfikacja dawkowania u tej grupy pacjentów prawdopodobnie nie jest konieczna.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (71-80 lat) metabolizm esomeprazolu nie ulega istotnym zmianom w porównaniu z młodszymi pacjentami. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania u pacjentów geriatrycznych nie jest wymagana, o ile nie występują u nich dodatkowe czynniki wpływające na farmakokinetykę leku, takie jak niewydolność wątroby.¹⁶

Farmakokinetyka esomeprazolu w populacji pediatrycznej

Farmakokinetyka esomeprazolu u dzieci i młodzieży została zbadana w randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawek wielokrotnych. W badaniu tym esomeprazol był podawany przez 4 doby, raz na dobę w postaci wstrzyknięcia trwającego 3 minuty. Do badania włączono 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z czego 50 pacjentów (w tym 7 dzieci z grupy wiekowej od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i została u nich przeprowadzona ocena farmakokinetyki esomeprazolu.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne w poszczególnych grupach wiekowych

Poniższa tabela przedstawia ekspozycję ogólnoustrojową na esomeprazol podany dożylnie w postaci 3-minutowego wstrzyknięcia u dzieci i młodzieży oraz u zdrowych osób dorosłych. Wartości przedstawione to średnie geometryczne (wraz z zakresem wartości). Warto zauważyć, że dawka 20 mg była podawana w postaci 30-minutowego wlewu dożylnego. Stężenie Css, max było mierzone po 5 minutach od podania we wszystkich grupach pacjentów pediatrycznych i po 7 minutach od podania u osób dorosłych otrzymujących dawkę 40 mg, a także po zakończeniu wlewu u osób dorosłych przyjmujących dawkę 20 mg.¹⁸

* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i < 44 ukończonych tygodni, gdzie skorygowany wiek jest sumą wieku ciążowego oraz czasu od porodu w ukończonych tygodniach. Pacjent z grupy wiekowej od 1 do 11 miesięcy jest w wieku skorygowanym ≥ 44 ukończone tygodnie.

** Dwóch pacjentów wyłączono; jeden pacjent był najprawdopodobniej osobą wolno metabolizującą a drugi był jednocześnie leczony inhibitorem izoenzymu CYP3A4.<sup data-drug="Esomeprazol Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i 19

Wpływ czasu wlewu na parametry farmakokinetyczne

Na podstawie modelowania farmakokinetycznego wykazano, że czas trwania wlewu dożylnego esomeprazolu ma istotny wpływ na osiągane stężenia maksymalne leku. Przewidywania oparte na modelu wskazują, że wartości Css,max po podaniu dożylnym esomeprazolu we wlewie 10-minutowym, 20-minutowym oraz 30-minutowym zmniejszają się przeciętnie o 37-49%, 54-66% oraz 61-72% we wszystkich przedziałach wiekowych i grupach dawkowych, w porównaniu z podaniem w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego 3 minuty. Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na znaczący wpływ czasu podania na osiągane stężenia leku.²⁰