Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych eszopiklonu

Eszopiklon (Esogno) jest lekiem stosowanym w terapii zaburzeń snu, dostępnym w postaci tabletek powlekanych o mocy 1 mg, 2 mg oraz 3 mg. Właściwości farmakokinetyczne leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu, które w istotny sposób warunkują działanie leku oraz determinują schemat dawkowania.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym eszopiklon charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) osiągane jest już po upływie 1 godziny od momentu przyjęcia leku.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjęcie eszopiklonu po wysokotłuszczowym posiłku prowadzi do istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych, takich jak:

• Brak zmiany pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)³
• Zmniejszenie średniego maksymalnego stężenia (Cmax) o 21%⁴
• Opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 1 godzinę⁵

Okres półtrwania leku pozostaje niezmieniony i wynosi około 6 godzin. Warto zauważyć, że działanie eszopiklonu na sen może być nieznacznie osłabione, jeśli lek zostanie przyjęty z posiłkiem lub bezpośrednio po posiłku bogatym w tłuszcze lub po obfitym posiłku.⁶

Dystrybucja leku w organizmie

Eszopiklon charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 52-59%. Ten właśnie fakt sprawia, że ryzyko wystąpienia interakcji lekowych wynikających z wypierania eszopiklonu z wiązań z białkami przez inne substancje jest znacząco zredukowane.⁷

Stosunek stężenia leku we krwi do stężenia w osoczu jest mniejszy niż 1, co wskazuje na brak selektywnego wychwytu substancji czynnej przez erytrocyty.⁸

Metabolizm eszopiklonu

Po podaniu doustnym eszopiklon podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie poprzez utlenianie i demetylację. Głównymi metabolitami wykrywanymi w osoczu są:

• (S)-zopiklonu N-tlenek⁹
• (S)-N-demetylo zopiklon¹⁰

Udział enzymów w metabolizmie

Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie eszopiklonu uczestniczą głównie enzymy z rodziny cytochromu P450, w szczególności:

• CYP3A4¹¹
• CYP2E1¹²

Badania in vitro na ludzkich hepatocytach z wykorzystaniem eszopiklonu nie wykazały hamowania następujących enzymów z rodziny cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4.¹³

Interakcje metaboliczne

Jednoczesne podawanie eszopiklonu z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4) prowadzi do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na eszopiklon.¹⁴ Z drugiej strony, przewiduje się, że silne induktory enzymu CYP3A4 spowodują zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na eszopiklon.¹⁵

Eliminacja leku

Po podaniu doustnym eszopiklon jest eliminowany ze średnim okresem półtrwania (t1/2) wynoszącym około 6 godzin.¹⁶ Nawet do 75% doustnej dawki racemicznego zopiklonu jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Podobny profil wydalania jest spodziewany dla eszopiklonu, który jest izomerem S racemicznego zopiklonu.¹⁷

Mniej niż 10% podanej doustnie dawki eszopiklonu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego leku macierzystego.¹⁸

Liniowa farmakokinetyka

U zdrowych dorosłych eszopiklon wykazuje farmakokinetykę liniową – ekspozycja na lek jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 1 do 6 mg. Co istotne, nie obserwuje się kumulacji eszopiklonu przy podawaniu raz na dobę.¹⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, w porównaniu z młodszymi dorosłymi, obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych eszopiklonu:

• Zwiększenie ekspozycji (AUC) o 41%²⁰
• Wydłużenie okresu półtrwania (t1/2) do około 9 godzin²¹
• Brak zmian w maksymalnym stężeniu (Cmax)²²

Z tego względu maksymalna dawka eszopiklonu u pacjentów w podeszłym wieku nie powinna przekraczać 2 mg.²³

Różnice związane z płcią

Farmakokinetyka eszopiklonu nie różni się istotnie pomiędzy mężczyznami a kobietami.²⁴

Różnice etniczne

Parametry farmakokinetyczne eszopiklonu wydają się być zbliżone we wszystkich grupach etnicznych.²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono ocenę farmakokinetyki eszopiklonu w dawce 2 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. Wyniki badań wykazały, że:

• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na eszopiklon zwiększyła się dwukrotnie w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami²⁶
• Maksymalne stężenie (Cmax) oraz czas jego wystąpienia (tmax) nie uległy zmianie²⁷

Z uwagi na powyższe, eszopiklon jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki.²⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne eszopiklonu przeprowadzono również u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Stwierdzono, że:

• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja (AUC) zwiększyła się o 47% w porównaniu z osobami zdrowymi²⁹

Maksymalna zalecana dawka eszopiklonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosi 2 mg. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.³⁰

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych