Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Escytalopram został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych specyficznie dla escytalopramu, ponieważ wcześniejsze badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu. Z tego względu informacje dotyczące cytalopramu mogą być odniesione do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazywały toksyczne działanie na mięsień sercowy. Efekty te obejmowały zastoinową niewydolność serca i pojawiały się po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest to, że toksyczne działanie na serce wydaje się mieć związek raczej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Szczegółowa analiza danych wykazała, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu przy braku działań niepożądanych były ośmiokrotnie większe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana podczas stosowania klinicznego.³

Zaobserwowane kardiotoksyczne efekty są prawdopodobnie związane z silnym wpływem leku na aminy biogenne, co stanowi wtórny efekt do pierwotnego działania farmakologicznego. Prowadzi to do skutków hemodynamicznych, takich jak zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienie. Należy podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne zarówno z cytalopramem, jak i z escytalopramem nie wskazują na korelację obserwowanych w badaniach przedklinicznych efektów kardiotoksycznych z działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Wpływ na metabolizm fosfolipidów

Dłuższe okresy podawania escytalopramu i cytalopramu u szczurów prowadziły do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba. Szczególnie istotne jest, że zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzu i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na poziomie podobnym do tego, jaki występuje u ludzi. Efekt ten miał charakter odwracalny i ustępował po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Zjawisko kumulacji fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano również w związku z wieloma innymi lekami o właściwościach amfifilnych kationów. Wciąż nie jest jasne, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u człowieka.⁶

Toksyczny wpływ na rozwój płodu

W badaniach toksycznego oddziaływania escytalopramu na rozwój u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne. Efekty te obejmowały:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Powyższe działania obserwowano przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) większym od narażenia występującego podczas stosowania klinicznego. Co ważne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Dodatkowe badania obejmujące okres przed- i pourodzeniowy wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten występował przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) przekraczającym poziom narażenia obserwowany podczas zastosowania klinicznego u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że cytalopram w dawkach znacznie przekraczających stosowane u ludzi wywołuje szereg niekorzystnych efektów związanych z płodnością, w tym:

• Spadek wskaźnika płodności
• Spadek wskaźnika ciąż
• Spadek liczby zagnieżdżeń
• Zwiększenie liczby nieprawidłowych plemników

Należy jednak podkreślić, że brak jest specyficznych danych z badań na zwierzętach dotyczących wpływu escytalopramu na płodność.⁹