Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Escitil 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa escytalopramu w warunkach przedklinicznych opiera się na niepełnym zestawie konwencjonalnych badań, co wynika z udokumentowanego podobieństwa profili toksykologicznych escytalopramu i cytalopramu w badaniach na szczurach. Z tego względu dane przedkliniczne dotyczące cytalopramu mają zastosowanie również w przypadku escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą wywierać toksyczne działanie na mięsień sercowy. Obserwowano przypadki zastoinowej niewydolności serca po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Kardiotoksyczność wykazuje silniejszą korelację z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z całkowitą ekspozycją wyrażoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia). Maksymalne stężenia w osoczu przy braku działań niepożądanych były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego.²

Ekspozycja na escytalopram wyrażona jako AUC była zaledwie 3-4 razy większa niż ekspozycja kliniczna, podczas gdy dla S-enancjomeru cytalopramu wartości te były 6-7 razy większe. Przypuszcza się, że mechanizm kardiotoksyczności wiąże się z silnym wpływem na aminy biogenne, co prowadzi do efektów hemodynamicznych, w tym zmniejszenia przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienia mięśnia sercowego. Dokładny mechanizm tego działania pozostaje jednak niewyjaśniony.³

Warto podkreślić, że doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację między obserwacjami przedklinicznymi a działaniem leku w praktyce klinicznej.⁴

Fosfolipidoza w badaniach długoterminowych

W długoterminowych badaniach na szczurach odnotowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach po podawaniu escytalopramu i cytalopramu. Zjawisko to określane jako fosfolipidoza obserwowano szczególnie w płucach, najądrzach i wątrobie. W przypadku najądrzy i wątroby efekt ten występował przy ekspozycji na lek zbliżonej do tej, jakiej doświadczają ludzie podczas terapii. Co istotne, zmiany te były odwracalne po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Należy zaznaczyć, że kumulacja fosfolipidów u zwierząt jest zjawiskiem obserwowanym w związku ze stosowaniem wielu leków o właściwościach amfifilnych kationów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska u ludzi nie zostało ustalone.⁶

Toksyczność rozwojowa

Badania toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu przy ekspozycji przekraczającej poziomy obserwowane w praktyce klinicznej. Embriotoksyczność przejawiała się jako:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Przemijające opóźnienie kostnienia

Istotnym jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych, co wskazuje na brak działania teratogennego przy badanych poziomach ekspozycji.⁷

Dodatkowo, badania obejmujące okres przed- i pourodzeniowy wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten występował przy ekspozycji przekraczającej poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że cytalopram w dawkach znacznie przekraczających stosowane klinicznie u ludzi prowadzi do następujących efektów związanych z płodnością:

• Spadek wskaźnika płodności
• Obniżenie wskaźnika ciąż
• Zmniejszenie liczby zagnieżdżeń
• Zwiększenie liczby nieprawidłowych plemników

Warto podkreślić, że dla escytalopramu nie przeprowadzono analogicznych badań dotyczących wpływu na płodność u zwierząt, dlatego brak jest bezpośrednich danych w tym zakresie.⁹