Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Informacje dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego escytalopramu opierają się zarówno na badaniach wykonanych dla samego escytalopramu, jak i dla racemicznego cytalopramu. Jest to uzasadnione, ponieważ przeprowadzone pomostowe badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne na szczurach wykazały podobny profil obu substancji, co pozwala ekstrapolować dane uzyskane dla cytalopramu na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują działanie toksyczne na serce. Efekty kardiotoksyczne obejmowały m.in. zastoinową niewydolność serca, która pojawiała się po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Co istotne, toksyczne działanie na serce wykazuje silniejszy związek z maksymalnymi stężeniami w osoczu (Cmax) niż z ogólną ekspozycją mierzoną wartością pola pod krzywą (AUC).²

Badania wykazały, że maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, przekraczały 8-krotnie stężenia osiągane podczas stosowania klinicznego u ludzi. Wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja występująca podczas stosowania klinicznego. Dla porównania, w przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja uzyskiwana podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności jest prawdopodobnie związany z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co stanowi efekt wtórny do podstawowego działania farmakologicznego escytalopramu. Skutkuje to zmianami hemodynamicznymi, takimi jak redukcja przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienie mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania u szczurów nie został w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz badania kliniczne escytalopramu nie wskazują na występowanie podobnych efektów kardiotoksycznych u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w badaniach na szczurach

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, m.in. w płucach, najądrzach i wątrobie. Zmiany w najądrzach i wątrobie obserwowano przy poziomach ekspozycji podobnych do tych występujących u ludzi. Zjawisko to, określane jako fosfolipidoza, miało charakter odwracalny i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Warto zaznaczyć, że kumulacja fosfolipidów u zwierząt doświadczalnych jest zjawiskiem obserwowanym w przypadku wielu leków o właściwościach amfifilnych kationów. Nie ustalono dotychczas, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u człowieka.⁶

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksyczności rozwojowej prowadzonych na szczurach zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu manifestujące się przez:

• Zmniejszenie masy płodu – efekt obserwowany przy ekspozycji (mierzonej jako AUC) przekraczającej ekspozycję osiąganą podczas stosowania klinicznego
• Opóźnienie kostnienia – miało charakter odwracalny i występowało przy podobnych poziomach ekspozycji

Istotnym jest fakt, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych u potomstwa.⁷

Badania prowadzone w okresie przed- i pourodzeniowym wykazały zmniejszoną przeżywalność młodych szczurów w okresie laktacji. Efekt ten występował przy ekspozycji (mierzonej jako AUC) przekraczającej ekspozycję osiąganą podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

Dla escytalopramu nie są dostępne bezpośrednie dane dotyczące wpływu na płodność pochodzące z badań na zwierzętach. Jednak badania przeprowadzone dla cytalopramu wykazały, że substancja ta może powodować:

• Zmniejszenie wskaźników płodności
• Redukcję wskaźników ciążowych
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano po ekspozycji znacznie przekraczającej poziom narażenia uzyskiwany u ludzi podczas standardowej terapii.⁹