Właściwości farmakokinetyczne
Eprocliv 850 mg + 50 mg

Farmakokinetyka produktu Eprocliv

Produkt leczniczy Eprocliv zawiera dwie substancje czynne: sytagliptynę i metforminę. W badaniu biorównoważności z udziałem osób zdrowych wykazano, że stosowanie skojarzenia sytagliptyny z metforminą w postaci tabletek jest biorównoważne jednoczesnemu podawaniu tych substancji w postaci oddzielnych tabletek.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin (mediana Tmax), ze średnim osoczowym AUC wynoszącym 8,52 μM•h oraz Cmax na poziomie 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny wynosi około 87%. Istotne jest, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku, co oznacza, że może być ona podawana zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż zależny od dawki, a wzrost C24h mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu dożylnym dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny wynosi zaledwie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w eliminacji sytagliptyny. Większość substancji (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny, tylko około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dodatkowo, sytagliptyna nie wykazuje właściwości inhibicyjnych wobec izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, całość podanej dawki radioaktywnej (100%) eliminowana była z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym dawki 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Przy dawkowaniu wielokrotnym sytagliptyna wykazuje jedynie minimalną kumulację. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, chociaż znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało ostatecznie ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Zauważono jednak, że cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁸

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu, sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteina p (do 250 μM). W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazywała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Farmakokinetyka sytagliptyny w wybranych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest ogólnie podobna.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badanie oceniające farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Dodatkowo, analizowano wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz różnym stopniem zaburzeń czynności nerek przy wykorzystaniu analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹¹

W porównaniu do osób zdrowych, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Takie zwiększenie nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego w tych grupach pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawkowania.<sup data-drug="Eprocliv" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 12

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Za pomocą hemodializy sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym – około 13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, licząc od 4. godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Eprocliv" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 13

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby znacząco wpływały na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>14}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, przeprowadzonej na danych z badań I i II fazy, stwierdzono, że wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawkach pojedynczych 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat. W tej populacji, przy dawce 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci poniżej 10. roku życia.¹⁶

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁷

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u osób zdrowych około 50-60%. Po podaniu doustnym, część niewchłonięta leku odzyskana z kału stanowi 20-30% podanej dawki.¹⁸

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i jest niepełne. Zakłada się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. Przy stosowaniu zazwyczaj zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po 24-48 godzinach i na ogół są niższe niż 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹⁹

Przyjmowanie pokarmu wpływa na wchłanianie metforminy – zmniejsza jego stopień i powoduje niewielkie opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg zaobserwowano:

• Obniżenie maksymalnego stężenia w osoczu o 40%
• Zmniejszenie wartości AUC o 25%
• Wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 35 minut

Znaczenie kliniczne tych zmian pozostaje nieustalone.²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, gdzie maksymalne stężenie jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wynosi 63-276 litrów.²¹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy.²²

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na eliminację zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dochodzi do zmniejszenia klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzeń czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>23}