Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Analiza przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania preparatu Eprocliv (sytagliptyna i metformina) dostarcza istotnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem bezpośrednio połączenia sytagliptyny z metforminy chlorowodorkiem, jednak dostępne są dane z badań dotyczących terapii skojarzonej oraz badań dla poszczególnych substancji aktywnych prowadzonych oddzielnie.¹

Badania terapii skojarzonej

W 16-tygodniowych badaniach przeprowadzonych na psach, którym podawano albo samą metforminę, albo metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowej toksyczności wynikającej z terapii skojarzonej. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) ustalono przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6-krotnie poziom narażenia u ludzi oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5-krotnie poziom narażenia u ludzi.²

Sytagliptyna – badania toksyczności

Badania przedkliniczne sytagliptyny wykazały toksyczny wpływ na wątrobę i nerki u gryzoni, jednak dopiero przy narażeniu znacznie przekraczającym poziom terapeutyczny stosowany u ludzi. Toksyczność wątrobowo-nerkową obserwowano przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia u ludzi, natomiast przy narażeniu 19-krotnie większym nie stwierdzono żadnych niepożądanych efektów.³

Przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie obserwowane w warunkach klinicznych, stwierdzono nieprawidłowości siekaczy u szczurów. Jednakże w badaniu trwającym 14 tygodni nie zaobserwowano żadnego wpływu na zęby szczurów przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym narażenie terapeutyczne. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.⁴

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinienie się
• białe pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy tym samym poziomie narażenia. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na powyższe parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym narażenie kliniczne.⁵

Sytagliptyna – genotoksyczność i rakotwórczość

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Badania rakotwórczości nie wykazały działania kancerogennego u myszy. Natomiast u szczurów przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym narażenie ludzi stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby. Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁶

Sytagliptyna – wpływ na rozrodczość

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu związanego z leczeniem na płodność u szczurów zarówno u samic, jak i samców, którym podawano sytagliptynę przed i podczas parzenia się.⁷

W badaniu rozwoju przed- lub pourodzeniowego u szczurów sytagliptyna również nie wykazała niepożądanych działań. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały jedynie niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie narażenie u ludzi.⁸

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie narażenie u ludzi. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, co potwierdzono wskaźnikiem mleko/osocze wynoszącym 4:1.¹⁰

Metformina – badania bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych bezpieczeństwa, badań toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹¹

Margines bezpieczeństwa terapeutycznego

Szczególnie istotny z punktu widzenia klinicznego jest fakt, że we wszystkich przeprowadzonych badaniach toksyczności obserwowano niepożądane działania dopiero przy wielokrotnie wyższych poziomach narażenia niż stosowane w praktyce klinicznej. Badania dla terapii skojarzonej (metformina i sytagliptyna) nie wykazały dodatkowej toksyczności, co potwierdza odpowiedni profil bezpieczeństwa produktu Eprocliv w dawkach zalecanych do stosowania u ludzi.¹²