Właściwości farmakodynamiczne
Eprocliv 850 mg + 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne ogólne

Produkt leczniczy Eprocliv należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy, złożonych doustnych leków hipoglikemizujących (kod ATC: A10BD07). Zawiera on dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, które uzupełniają się wzajemnie w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2: sytagliptynę (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 – DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (lek z grupy biguanidów).¹

Działanie sytagliptyny

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 są substancjami o działaniu wzmacniającym działanie inkretyn. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych hormonów inkretynowych: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki. Dodatkowo, GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Co istotne, gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu, co jest ważnym mechanizmem zabezpieczającym przed hipoglikemią.³

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie hamuje blisko spokrewnionych z nim enzymów DPP-8 lub DPP-9. Warto podkreślić, że sytagliptyna ma inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści receptorów PPARγ, inhibitory alfa-glukozydazy czy analogi amyliny.⁴

W badaniu trwającym dwa dni z udziałem zdrowych osób wykazano, że sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie obu leków wywierało addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Ponadto, sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, czego nie obserwowano w przypadku metforminy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo sytagliptyny

W badaniach klinicznych sytagliptyna stosowana zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 poprawiała kontrolę glikemii. Gdy stosowano ją w monoterapii, obserwowano istotne obniżenie stężeń hemoglobiny A₁c (HbA₁c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG) odnotowywano już po 3 tygodniach leczenia.⁶

Szczególnie istotne jest to, że częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna jak u pacjentów przyjmujących placebo. Podczas leczenia sytagliptyną nie obserwowano zwiększenia masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową. Dodatkowo zaobserwowano poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźnika HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Badania kliniczne sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do trwającego leczenia metforminą. Wykazano, że dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu do grupy przyjmującej placebo, przy czym zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym była podobna w obu grupach. Również częstość przypadków hipoglikemii była podobna jak w grupie placebo.⁸

W innym badaniu czynnikowym trwającym 24 tygodnie, dotyczącym leczenia początkowego, oceniano stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Wykazano istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo, natomiast nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z wartością wyjściową u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach.⁹

Badania sytagliptyny w innych skojarzeniach

Przeprowadzono również 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Wykazano, że dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁰

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do takiego schematu wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowej była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo, podobnie jak częstość występowania hipoglikemii.¹¹

Przeprowadzono również 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo oceniające skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni) z metforminą (przynajmniej 1500 mg) lub bez niej. U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, natomiast u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę.¹²

Wyniki badania wykazały, że dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹³

Wyniki badania sytagliptyny w porównaniu z pochodną sulfonylomocznika

W 52-tygodniowym badaniu porównywano skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodatkowego u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca. Sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA₁c (średnia zmiana w porównaniu z wartością wyjściową -0,7% w tygodniu 52., przy wyjściowej wartości HbA₁c wynoszącej w obu grupach około 7,5%). Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki glipizydu ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania.¹⁴

Należy podkreślić, że więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. Jednakże u pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Co szczególnie istotne, częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).¹⁵

Badanie efektu oszczędzania insuliny

Przeprowadzono 24-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo z udziałem 660 pacjentów, którego celem była ocena efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA₁c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby zwiększali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca.¹⁶

Wśród pacjentów przyjmujących metforminę, w 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, natomiast u pacjentów otrzymujących placebo wzrost ten był wyższy – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA₁c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa znaczniejszemu zmniejszeniu (-1,35%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (-0,90%), a różnica między grupami wyniosła -0,45% (95% CI: -0,62; -0,29).¹⁷

Istotnym aspektem tego badania było wykazanie niższej częstości występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną (24,9%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (37,8%). Różnica ta wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% w stosunku do 19,8%). Co ważne, nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii między badanymi grupami.¹⁸

Wyniki badania sytagliptyny w formie tabelarycznej

¹⁹

Badanie TECOS – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sytagliptyny

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do osiągnięcia regionalnych docelowych wartości dla HbA₁c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.<sup data-drug="Eprocliv" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. cardiovascular, CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 20

Do badania nie włączono pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m². Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Eprocliv" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 21

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa różnica wartości HbA₁c pomiędzy grupą leczoną sytagliptyną i grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (SD = 0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji.<sup data-drug="Eprocliv" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (odchylenie standardowe, ang. SD) różnica wartości HbA₁c pomiędzy grupą leczoną sytagliptyną i grupą otrzymującą placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p 22

Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.²³

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁴

Wskaźniki występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych

²⁵

Działanie metforminy

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest lekiem z grupy biguanidów o działaniu hipoglikemizującym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. Kluczową cechą jej działania jest to, że nie pobudza wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.²⁶

Mechanizm działania metforminy opiera się na trzech głównych procesach:

• zmniejszeniu wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy
• umiarkowanym zwiększeniu wrażliwości na insulinę w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• opóźnieniu wchłaniania glukozy w jelitach²⁷

Na poziomie molekularnym metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez działanie na syntazę glikogenową. Dodatkowo zwiększa zdolność transportową określonych rodzajów transporterów glukozy przez błony komórkowe (GLUT-1 i GLUT-4).²⁸

Wpływ metforminy na profil lipidowy

Poza korzystnym wpływem na glikemię, metformina wykazuje również pozytywny wpływ na metabolizm lipidów u ludzi. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz triglicerydów.²⁹

Długoterminowe korzyści stosowania metforminy

Randomizowane badanie prospektywne UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po nieskutecznym leczeniu samą dietą wykazała:³⁰

• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami grupy otrzymującej pochodne sulfonylomocznika i grupy otrzymującej insulinę w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034³¹
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017³²
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grupy pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i grupy pacjentów leczonych insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)³³
• istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat, (p=0,01)³⁴

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego skojarzenie sytagliptyny z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.³⁵

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. W tych badaniach dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu – ang. extended release [XR]) porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.³⁶

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA₁c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą. Z tego powodu skojarzenia sytagliptyny z metforminą nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.³⁷