Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie produktu leczniczego Entecavir Synoptis wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na specyfikę choroby oraz potencjalne działania niepożądane. Niniejszy artykuł zawiera kompendium wiedzy na temat środków ostrożności, które należy wdrożyć podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania entekawiru. Proponowane zmiany dawkowania opierają się na ekstrapolacji ograniczonej liczby danych klinicznych, dlatego ich skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały w pełni zweryfikowane. Z tego powodu niezbędne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej podczas leczenia tej grupy pacjentów.²

Zaostrzenie zapalenia wątroby

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW B) często obserwuje się spontaniczne zaostrzenia, charakteryzujące się przejściowym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. Należy zwrócić uwagę, że po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej u części pacjentów może dochodzić do wzrostu aktywności AlAT przy jednoczesnym spadku miana DNA HBV. W przypadku stosowania entekawiru, zaostrzenia w trakcie leczenia obserwuje się średnio po 4-5 tygodniach terapii.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, zwiększeniu aktywności AlAT zwykle nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny ani dekompensacja funkcji wątroby. Natomiast w przypadku pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością ryzyko dekompensacji wątrobowej w następstwie zaostrzenia jest znacznie wyższe, co wymaga ścisłej obserwacji klinicznej.⁴

Zaostrzenie po zakończeniu leczenia

Ostre nasilenie WZW B opisywano również u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Zaostrzenia po zakończeniu terapii wiążą się zwykle ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający się. Jednak w literaturze opisywano również ciężkie zaostrzenia, łącznie z przypadkami śmiertelnymi.⁵

Wśród pacjentów nieleczonych wcześniej analogami nukleozydów, średni czas do wystąpienia zaostrzenia po zakończeniu leczenia wynosi 23-24 tygodnie. Zaostrzenia te dotyczą głównie pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. W związku z tym zaleca się kontrolowanie stanu klinicznego pacjenta oraz wyników badań laboratoryjnych przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia WZW B. W razie konieczności należy rozważyć ponowne wdrożenie terapii przeciwwirusowej.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, szczególnie u osób z niewydolnością wątroby w stopniu C według skali Child-Turcotte-Pugh (CTP), obserwuje się częstsze występowanie ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z wyrównaną funkcją narządu. Ponadto, w tej grupie chorych występuje zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej oraz szczególnych powikłań nerkowych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego względu u tych pacjentów należy dokładnie monitorować objawy kliniczne oraz parametry laboratoryjne.⁷

Kwasica mleczanowa i hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów odnotowano przypadki kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), niekiedy prowadzące do zgonu, zazwyczaj współistniejące z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, nie można wykluczyć podobnego ryzyka. Należy przerwać leczenie analogami nukleozydów w przypadku gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz, postępującego powiększenia wątroby lub kwasicy metabolicznej o nieznanej etiologii.⁸

Warto zauważyć, że łagodne objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty i bóle brzucha, mogą być pierwszymi sygnałami rozwijającej się kwasicy mleczanowej. W ciężkich przypadkach, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym, mogą wystąpić: zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy.⁹

Szczególną ostrożność należy zachować przepisując analogi nukleozydów pacjentom z czynnikami ryzyka chorób wątroby, zwłaszcza otyłym kobietom, pacjentom z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka. Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji. Przy ocenie zmian aktywności aminotransferaz należy różnicować, czy jest to wynik odpowiedzi na leczenie, czy też objaw kwasicy mleczanowej – kluczowa jest weryfikacja, czy wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych charakterystycznych dla przewlekłego WZW B.¹⁰

Oporność oraz środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę mogą prowadzić do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów niereagujących na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały już przed rozpoczęciem terapii entekawirem.¹¹

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę prawdopodobieństwo rozwoju oporności na podawany entekawir jest znacznie większe niż u pacjentów bez oporności na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1., 2., 3., 4. i 5. roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosi odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%.¹²

W populacji pacjentów niereagujących na leczenie lamiwudyną konieczne jest częste monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej oraz wykonywanie testów oporności. U chorych z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację schematu terapeutycznego.¹³

U pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę lub z niewyrównaną czynnością wątroby, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast monoterapii entekawirem. Jest to szczególnie istotne, ponieważ u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może prowadzić do poważnego pogorszenia podstawowej choroby wątrobowej.¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./mL) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ j.m./mL. Entekawir należy stosować w tej grupie pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, np. rozwoju oporności. Biorąc pod uwagę, że u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet dożywotnie leczenie przewlekłego aktywnego WZW B, należy starannie rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe opcje terapeutyczne.¹⁵

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia entekawirem.¹⁶

Koinfekcje wirusowe

Brak jest danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.¹⁷

Jednoczesne zakażenie HIV i HBV

Entekawiru nie badano u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV, którzy nie otrzymywali skutecznego leczenia przeciw HIV. Odnotowano przypadki wystąpienia oporności wirusa HIV, gdy entekawir stosowano u pacjentów zakażonych HIV, nieleczonych wysoce aktywną terapią przeciwretrowirusową (HAART). Z tego powodu nie należy stosować entekawiru u pacjentów z koinfekcją HIV i HBV, którzy nie otrzymują terapii HAART. Ponadto nie zaleca się stosowania entekawiru w leczeniu zakażenia HIV.¹⁸

W przypadku pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe, entekawir badano u 68 dorosłych stosujących schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak jest danych o skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg z jednoczesnym zakażeniem HIV. Ograniczone są również dane dotyczące pacjentów z koinfekcją HIV z niskim odsetkiem komórek CD4 (<200 komórek/mm³).¹⁹

Informacje dla pacjentów

Należy poinformować pacjentów, że nie zostało udowodnione, iż leczenie entekawirem zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. Dlatego konieczne jest nadal zachowywanie odpowiednich środków ostrożności.²⁰

Substancje pomocnicze – ostrzeżenia

Produkt leczniczy Entecavir Synoptis zawiera 122 mg laktozy jednowodnej dla każdej dawki dobowej 0,5 mg lub 242 mg laktozy jednowodnej dla każdej dawki dobowej 1 mg. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego produktu leczniczego.²¹

Dodatkowo produkt Entecavir Synoptis w dawce 1 mg zawiera 0,6 mg maltodekstryny. U pacjentów z rzadko występującym zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego produktu leczniczego.²²

Monitoring podczas terapii entekawirem