Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania entekawiru obejmowały szereg eksperymentów na różnych modelach zwierzęcych, które dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Badania te koncentrowały się na ocenie potencjalnej toksyczności, wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego entekawiru.¹

Badania toksykologiczne

W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnych dawek entekawiru psom, zaobserwowano przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Istotne jest, że dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19-krotnie i 10-krotnie przekraczającemu narażenie występujące u ludzi (odpowiednio dla dawek 0,5 mg i 1 mg). Co ważne, podobnych zaburzeń nie stwierdzono w badaniach na innych gatunkach zwierząt, w tym na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez okres roku, uzyskując narażenie ponad 100-krotnie przekraczające narażenie występujące u ludzi.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach toksykologicznych dotyczących rozrodczości, w których podawano entekawir szczurom przez okres do 4 tygodni, nie stwierdzono obniżonej płodności zarówno u samców jak i u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie leku. Jednakże w badaniach toksykologicznych z powtarzaną dawką, przeprowadzonych u gryzoni oraz psów, zaobserwowano zmiany w obrębie jąder (degenerację nasieniowodów), gdy narażenie przekraczało ≥ 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Warto podkreślić, że w rocznym badaniu przeprowadzonym na małpach nie wykazano żadnych zmian w jądrach.³

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono na ciężarnych samicach szczurów i królików. Przy dawkach powodujących narażenie przekraczające 21-krotnie narażenie występujące u ludzi, nie obserwowano objawów embriotoksyczności ani toksycznego wpływu na przebieg ciąży. Natomiast przy wyższych poziomach narażenia u szczurów obserwowano:⁴

• Objawy toksyczności u ciężarnych samic
• Toksyczne działanie na zarodek lub płód (resorpcja)
• Zmniejszenie masy ciała
• Wady ogona i kręgów
• Zaburzenie kostnienia (kręgi, segmenty mostka płodowego, paliczki)
• Dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra

U królików, przy większym narażeniu, stwierdzono objawy toksycznego działania na zarodek lub płód (resorpcja), zmniejszone kostnienie (kość gnykowa) oraz zwiększoną częstość występowania 13. żebra.⁵

W badaniach około- i pourodzeniowych u szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych w odniesieniu do potomstwa. W dodatkowym badaniu, gdy entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano zarówno narażenie płodu na działanie leku, jak i wydzielanie entekawiru z mlekiem.⁶

U młodych szczurów, którym podawano entekawir od 4. do 80. dnia po urodzeniu, zaobserwowano umiarkowane osłabienie reakcji na bodziec akustyczny w okresie po leczeniu (od dnia 110 do 114 po urodzeniu), ale nie podczas podawania leku. Efekt ten wystąpił przy wartościach AUC ≥ 92 razy większych niż u ludzi po zastosowaniu dawki 0,5 mg lub równoważnej dawki u dzieci i młodzieży. Biorąc pod uwagę duży margines ekspozycji, obserwacja ta prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego.⁷

Badania genotoksyczności

W szeregu testów oceniających potencjał genotoksyczny entekawiru nie stwierdzono genotoksyczności w:⁸

• Testach mikrobiologicznych mutagenności Ames’a
• Testach mutacji genetycznych na komórkach ssaków
• Testach transformacji na komórkach zarodkowych chomika syryjskiego

Wyniki badań mikrojądrowych i naprawy DNA u szczurów również były negatywne. Warto jednak zauważyć, że w stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane klinicznie, entekawir powodował zmiany chromosomalne w hodowlach komórkowych ludzkich limfocytów.⁹

Badania rakotwórcze

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału rakotwórczego entekawiru na myszach i szczurach. U samców myszy obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów płuc, gdy narażenie przekraczało 4-krotnie i 2-krotnie narażenie występujące u ludzi (przy dawkach odpowiednio 0,5 mg i 1 mg). Rozwój nowotworu poprzedzała proliferacja pneumocytów. Co istotne, nie stwierdzono tego zjawiska u szczurów, psów ani małp, co wskazuje, że kluczowy mechanizm w powstawaniu nowotworu płuc u myszy jest gatunkowo specyficzny.¹⁰

Zwiększoną częstość innych nowotworów zaobserwowano jedynie przy bardzo wysokim narażeniu na lek, utrzymującym się przez całe życie zwierzęcia. Obserwowano:¹¹

• Glejaki mózgu u samic i samców szczurów
• Raka wątroby u samców myszy
• Łagodne guzy naczyniowe u samic myszy
• Gruczolaki i raki wątroby u samic szczurów

Należy podkreślić, że nie określono precyzyjnie dawek niewywołujących tych zmian. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszej oceny w kontekście danych klinicznych.¹²