Właściwości farmakokinetyczne
Entecavir Synoptis 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne entekawiru

Entekawir jest doustnym lekiem przeciwwirusowym o dobrze poznanym profilu farmakokinetycznym, wykazującym przewidywalne zachowanie w organizmie w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku, a także jego charakterystyki u specjalnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Entekawir charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmₐₓ) w ciągu 0,5-1,5 godziny od podania. Choć całkowita biodostępność leku nie została precyzyjnie określona, to na podstawie oceny ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej z moczem oszacowano ją na co najmniej 70%.²

W zakresie dawkowania od 0,1 do 1 mg obserwuje się proporcjonalny wzrost Cmₐₓ i pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) przy podawaniu dawek wielokrotnych. Stan równowagi farmakokinetycznej osiągany jest po 6-10 dniach dawkowania raz na dobę, z około 2-krotną kumulacją wartości. W stanie równowagi wartości Cmₐₓ i Cmin wynoszą odpowiednio 4,2 i 0,3 ng/mL dla dawki 0,5 mg oraz 8,2 i 0,5 ng/mL dla dawki 1 mg.³

Badania wykazały biorównoważność między tabletkami a roztworem doustnym entekawiru u zdrowych ochotników, co umożliwia zamienne stosowanie obu postaci farmaceutycznych.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Podanie entekawiru w dawce 0,5 mg z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. Zarówno standardowy wysokotłuszczowy posiłek (945 kcal, 54,6 g tłuszczu), jak i lekki posiłek (379 kcal, 8,2 g tłuszczu) powodują:

• nieznaczne opóźnienie wchłaniania (1-1,5 godz. po posiłku w porównaniu do 0,75 godz. na czczo)
• zmniejszenie Cmₐₓ o 44-46%
• zmniejszenie AUC o 18-20%

Te zmiany parametrów farmakokinetycznych uważa się za nieistotne klinicznie u pacjentów wcześniej nieotrzymujących analogów nukleozydów. Należy jednak zauważyć, że u chorych nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, te zmiany mogą potencjalnie wpływać na skuteczność terapii.⁵

Dystrybucja

Oszacowana objętość dystrybucji entekawiru przekracza całkowitą objętość wody w organizmie, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. W badaniach in vitro wykazano, że około 13% entekawiru wiąże się z białkami osocza.⁶

Metabolizm

Entekawir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem układu enzymatycznego CYP450. Po podaniu entekawiru znakowanego C¹⁴ nie stwierdzono obecności metabolitów utlenionych lub acetylowanych. Zaobserwowano jedynie niewielkie ilości metabolitów II fazy – glukuronidów i siarczanów.⁷

Eliminacja

Entekawir jest wydalany głównie przez nerki. W stanie stacjonarnym około 75% podanej dawki jest odzyskiwane w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Klirens nerkowy leku wynosi 360-471 ml/min i nie zależy od dawki. Ta wartość klirensu, przewyższająca wartość przesączania kłębuszkowego, sugeruje, że entekawir jest usuwany zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie kanalikowe.⁸

Po osiągnięciu Cmax stężenie entekawiru w osoczu obniża się w sposób dwuwykładniczy. Końcowy okres półtrwania leku wynosi około 128-149 godzin. Obserwowany wskaźnik kumulacji substancji czynnej przy dawkowaniu raz na dobę wynosi około 2, co wskazuje, że efektywny okres półtrwania związany z kumulacją to około 24 godziny.⁹

Wpływ hemodializy i dializy otrzewnowej

W trakcie 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 13% podanej dawki entekawiru. Podczas ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CAPD) usuwane jest zaledwie 0,3% dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby parametry farmakokinetyczne entekawiru były zbliżone do tych obserwowanych u osób z prawidłową czynnością tego narządu. Nie ma więc konieczności modyfikacji dawki u tej grupy pacjentów.¹¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

Klirens entekawiru zmniejsza się wraz z obniżeniem klirensu kreatyniny, co ma znaczący wpływ na farmakokinetykę leku. Poniższa tabela przedstawia szczegółowe parametry farmakokinetyczne entekawiru po podaniu jednorazowej dawki 1 mg osobom z różnym stopniem niewydolności nerek, niecierpiącym na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B.¹²

Jak widać z powyższych danych, pogarszająca się funkcja nerek prowadzi do:

• Wzrostu maksymalnego stężenia leku (Cmax)
• Znaczącego wzrostu całkowitej ekspozycji na lek (AUC)
• Wyraźnego zmniejszenia klirensu nerkowego (CLR) i całkowitego klirensu leku (CLT/F)

Pacjenci po przeszczepieniu wątroby

U pacjentów zakażonych HBV po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę A lub takrolimus (n=9) w ustalonych dawkach, narażenie na entekawir było około dwukrotnie wyższe niż u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością nerek. Zwiększone narażenie na entekawir u tych pacjentów wynikało głównie z zaburzeń czynności nerek.¹³

Różnice między płciami

Zaobserwowano, że AUC entekawiru jest o 14% wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Różnica ta wynika głównie z różnic w czynności nerek i masie ciała między płciami. Po uwzględnieniu tych czynników nie stwierdzono istotnych różnic w stopniu narażenia na lek pomiędzy kobietami a mężczyznami.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Wpływ wieku na farmakokinetykę entekawiru oceniano porównując osoby w wieku 65-83 lat (średni wiek kobiet 69 lat, mężczyzn 74 lata) z osobami młodymi w wieku 20-40 lat (średni wiek kobiet 29 lat, mężczyzn 25 lat). AUC było o 29% wyższe u osób starszych, co wynikało głównie z różnic w klirensie kreatyniny i masie ciała. Po uwzględnieniu tych czynników, AUC u osób w podeszłym wieku było tylko o 12,5% wyższe niż u osób młodych.¹⁵

Co istotne, szersze badanie populacyjne osób w wieku od 16 do 75 lat wykazało, że sam wiek nie jest istotnym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne entekawiru.¹⁶

Zróżnicowanie rasowe

Badania farmakokinetyczne w różnych populacjach nie wykazały, aby rasa była istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę entekawiru. Należy jednak zaznaczyć, że wniosek ten dotyczy głównie osób rasy białej i żółtej, gdyż liczba badanych przedstawicieli innych ras była zbyt mała, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę entekawiru w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg i z wyrównaną czynnością wątroby. Badanie objęło 24 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów.¹⁸

U pacjentów pediatrycznych, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów, podawano entekawir raz na dobę w dawkach 0,015 mg/kg masy ciała, do maksymalnej dawki 0,5 mg. Ekspozycja na lek była zbliżona do osiąganej u osób dorosłych otrzymujących dawkę 0,5 mg raz na dobę. Wartości Cmₐₓ, AUC(₀₋₂₄) i Cmin u tych pacjentów wynosiły odpowiednio 6,31 ng/mL, 18,33 ng∙h/mL i 0,28 ng/mL.¹⁹