Właściwości farmakodynamiczne leku Entecavir Fomed

Entekawir należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwwirusowych do stosowania ogólnego, a dokładniej do nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Lek został sklasyfikowany według kodu ATC jako J05AF10.¹

Mechanizm działania

Entekawir jest analogiem guanozyny wykazującym aktywność hamującą względem polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Po wprowadzeniu do organizmu ulega on procesowi fosforylacji, przekształcając się w aktywną formę trifosforanu (TP). Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania entekawiru-TP wynosi 15 godzin, co zapewnia długotrwałe działanie przeciwwirusowe.²

Mechanizm działania entekawiru polega na konkurencyjnym hamowaniu trzech kluczowych aktywności polimerazy wirusa HBV poprzez współzawodnictwo z naturalnym substratem – trifosforanem deoksyguanozyny. Hamowane procesy obejmują:³

1. Inicjację polimerazy HBV
2. Odwrotną transkrypcję ujemnej nici DNA z pregenomowego RNA
3. Syntezę dodatniej nici DNA HBV

Stała Ki entekawiru-TP w odniesieniu do polimerazy DNA wirusa HBV wynosi 0,0012 µM, co świadczy o jego wysokiej specyficzności względem enzymu wirusowego. Istotne jest, że entekawir-TP wykazuje jedynie słabe działanie hamujące na komórkowe polimerazy DNA α, β i δ, dla których stała Ki mieści się w zakresie od 18 do 40 µM.⁴ Ponadto, nawet przy zastosowaniu dużych dawek entekawiru, nie obserwuje się istotnego wpływu na polimerazę γ ani na syntezę mitochondrialnego DNA w komórkach HepG2 (Ki > 160 µM), co potwierdza jego wysoki profil bezpieczeństwa na poziomie komórkowym. ^{160 µM).”>5}

Aktywność przeciwwirusowa

Entekawir wykazuje silne działanie hamujące na syntezę DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Badania wykazały, że entekawir powoduje 50% redukcję syntezy DNA HBV (EC₅₀) już przy stężeniu 0,004 µM w ludzkich komórkach HepG2 zakażonych dzikim typem wirusa HBV.⁶

W przypadku szczepów HBV z mutacjami warunkującymi oporność na lamiwudynę (LVDr), zawierających substytucje rtL180M i rtM204V, mediana EC₅₀ entekawiru wynosi 0,026 µM, przy zakresie od 0,010 do 0,059 µM.⁷ Co istotne, wirusy rekombinowane zawierające podstawienia rtN236T lub rtA181V, które warunkują oporność na adefowir, pozostają w pełni wrażliwe na entekawir.⁸

Należy wspomnieć, że entekawir wykazuje również pewne działanie przeciwko wirusowi HIV-1. Analiza działania hamującego entekawiru na różne szczepy HIV-1 (zarówno laboratoryjne, jak i kliniczne), w różnych warunkach hodowli komórkowych, wykazała, że wartości EC₅₀ wahają się od 0,026 do >10 µM. ^{10 µM.”>9} Najniższe wartości EC₅₀ obserwowano przy zmniejszonej ilości wirusa w próbce.¹⁰ W badaniach na kulturach komórkowych entekawir w stężeniach mikromolowych indukował substytucję M184I, co potwierdza jego działanie hamujące w dużych stężeniach.¹¹ Warto zauważyć, że szczep HIV zawierający podstawienie M184V wykazał utratę wrażliwości na entekawir.¹²

Interakcje z innymi lekami przeciwwirusowymi

W złożonych badaniach HBV prowadzonych w hodowlach komórkowych, wykazano, że abakawir, dydanozyna, lamiwudyna, stawudyna, tenofowir i zydowudyna nie wykazują działania antagonistycznego w stosunku do aktywności entekawiru przeciw HBV, niezależnie od zastosowanego stężenia.¹³

Podobnie, w badaniach dotyczących działania przeciwko wirusowi HIV, entekawir w stężeniach mikromolowych nie wykazywał w hodowlach komórkowych działania antagonistycznego w stosunku do sześciu wymienionych produktów leczniczych z grupy NRTI (nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy) ani emtrycytabiny.¹⁴

Oporność w hodowlach komórkowych

Badania nad opornością na entekawir wykazały, że wirusy z opornością na lamiwudynę (LVDr), zawierające substytucje rtM204V i rtL180M w obrębie odwrotnej transkryptazy, wykazują 8-krotnie mniejszą wrażliwość na entekawir w porównaniu do dzikiego typu wirusa.¹⁵

Wprowadzenie dodatkowych zmian aminokwasów warunkujących rozwój oporności na entekawir (ETVr) w pozycjach rtT184, rtS202 lub rtM250 powoduje dalsze zmniejszenie wrażliwości na entekawir w hodowlach komórkowych.¹⁶ Szczególnie istotne są substytucje stwierdzone w wirusach wyizolowanych z materiału klinicznego, takie jak:¹⁷

• rtT184A, C, F, G, I, L, M lub S
• rtS202 C, G lub I
• rtM250I, L lub V

Substytucje te dodatkowo zmniejszają wrażliwość na entekawir od 16- do 741-krotnie w porównaniu do dzikiego typu wirusa. Warto zauważyć, że substytucje warunkujące ETVr w innych pozycjach rtT184, rtS202 i rtM250 mają tylko niewielki wpływ na wrażliwość na entekawir i nie były obserwowane w przypadku braku substytucji powodujących oporność na lamiwudynę (LVDr) w więcej niż 1000 sekwencjonowanych próbek pobranych od pacjentów.¹⁸

Mechanizm oporności na entekawir jest związany ze zmniejszonym wiązaniem inhibitora ze zmienioną odwrotną transkryptazą wirusa HBV. Co istotne, wirusy HBV oporne na entekawir wykazują zmniejszoną zdolność replikacji w hodowlach komórkowych, co może ograniczać ich potencjał chorobotwórczy.¹⁹

Doświadczenia kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo entekawiru zostały potwierdzone w szerokich badaniach klinicznych. Korzyści wynikające z 48-tygodniowego leczenia wykazano na podstawie analizy histologicznej, wirusologicznej i serologicznej w kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem 1633 dorosłych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, potwierdzoną replikacją wirusa i wyrównaną czynnością wątroby.²⁰

Dodatkowo oceniono bezpieczeństwo i skuteczność entekawiru w aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym, obejmującym 191 pacjentów zakażonych HBV z niewyrównaną czynnością wątroby oraz w badaniu klinicznym z udziałem 68 pacjentów zakażonych jednocześnie HBV i HIV.²¹

W badaniach u pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby przyjęto, że poprawę histologiczną definiuje się jako obniżenie wartości początkowej o co najmniej dwa punkty w zakresie zmian martwiczo-zapalnych w skali Knodella, bez jednoczesnego pogorszenia obrazu zwłóknienia w tej samej skali.²²

Odpowiedź na leczenie pacjentów z wartością początkową w skali włóknienia Knodella równą 4 (co odpowiada marskości) była porównywalna z ogólną odpowiedzią w zakresie wszystkich parametrów uwzględnianych w ocenie skuteczności leczenia. Należy podkreślić, że dotyczyło to pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby.²³

Zaobserwowano, że wysoka początkowa aktywność procesu martwiczo-zapalnego w skali Knodella (> 10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni nukleozydami. ^{10) wiązała się z większą poprawą w ocenie histologicznej u pacjentów uprzednio nieleczonych nukleozydami.”>24} Ponadto stwierdzono, że początkowe aktywności AlAT ≥ 2-krotnie przekraczające górną granicę normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log₁₀ kopii/ml wiązały się z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (definiowanym jako miano DNA HBV < 400 kopii/ml w 48. tygodniu) u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami, z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg.<sup data-drug="Entecavir Fomed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Początkowe aktywności AlAT były ≥ 2-krotnie od górnej granicy normy oraz początkowe wartości miana DNA HBV ≤ 9,0 log₁₀ kopii/ml były związane z wyższym współczynnikiem odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (48. tydzień – miano DNA HBV 25

Co istotne, niezależnie od parametrów początkowych, u większości pacjentów uczestniczących w badaniach zaobserwowano zarówno histologiczną, jak i wirusologiczną odpowiedź na leczenie entekawirem.²⁶