Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Entecavir Fomed

Podczas stosowania leku Entecavir Fomed należy zachować szczególną ostrożność i uwzględnić liczne czynniki kliniczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo terapii oraz jej skuteczność. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które powinny być uwzględnione podczas leczenia pacjentów tym preparatem.¹

Niewydolność nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawkowania leku. Zalecenia dotyczące zmiany dawkowania zostały opracowane na podstawie ekstrapolacji ograniczonych danych klinicznych, dlatego też ich bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały w pełni zweryfikowane w badaniach klinicznych. W związku z tym, podczas leczenia pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej na leczenie.²

Zaostrzenie zapalenia wątroby

W przebiegu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B często występują spontaniczne zaostrzenia, które charakteryzują się przejściowym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. Po wprowadzeniu leczenia przeciwwirusowego, u niektórych pacjentów może dojść do zwiększenia aktywności AlAT przy jednoczesnym zmniejszeniu miana DNA HBV. U pacjentów leczonych entekawirem zaostrzenia w trakcie terapii pojawiają się średnio po 4-5 tygodniach od rozpoczęcia leczenia.³

U pacjentów z wyrównaną czynnością wątroby, zwiększenie aktywności AlAT zazwyczaj nie wiąże się ze wzrostem stężenia bilirubiny w surowicy ani nie powoduje dekompensacji czynności wątroby. Natomiast u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby ryzyko wystąpienia objawów dekompensacji czynności wątroby w następstwie zaostrzenia zapalenia wątroby jest znacznie większe, dlatego wymagają oni ścisłej obserwacji klinicznej.⁴

Zaostrzenia po przerwaniu leczenia

Ostre nasilenie wirusowego zapalenia wątroby typu B opisywano u pacjentów, którzy przerwali terapię przeciwwirusową. Zaostrzenia po zakończeniu leczenia są zwykle związane ze zwiększeniem miana DNA HBV i w większości przypadków mają charakter samoograniczający. Jednakże opisywano również przypadki ciężkich zaostrzeń, w tym zakończone zgonem.⁵

U pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów, zaostrzenia po zakończeniu terapii występują średnio po 23-24 tygodniach. Większość przypadków zaostrzeń dotyczy pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B należy przez co najmniej 6 miesięcy monitorować stan kliniczny pacjenta oraz wykonywać regularne badania laboratoryjne. W razie konieczności należy rozważyć ponowne wprowadzenie leczenia przeciwwirusowego.⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby, szczególnie u tych z niewydolnością wątroby w stopniu C według skali Child-Turcotte-Pugh (CTP), częściej obserwuje się ciężkie zdarzenia niepożądane związane z czynnością wątroby niż u pacjentów z wyrównaną czynnością tego narządu. Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby są również bardziej narażeni na ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej oraz szczególnych nerkowych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół wątrobowo-nerkowy. Z tego względu w tej grupie pacjentów konieczne jest dokładne monitorowanie objawów klinicznych oraz wskaźników laboratoryjnych.⁷

Kwasica mleczanowa i ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem wątroby

Podczas stosowania analogów nukleozydów obserwowano przypadki wystąpienia kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia krwi), czasami zakończone zgonem, zazwyczaj w połączeniu z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Ponieważ entekawir ma budowę zbliżoną do analogów nukleozydów, takiego ryzyka nie można wykluczyć.⁸

Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia gwałtownego wzrostu aktywności aminotransferaz, postępującego powiększenia wątroby lub kwasicy metabolicznej (mleczanowej) o nieznanej etiologii. Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty oraz ból brzucha mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej.⁹

W ciężkich przypadkach, czasami kończących się śmiercią, może wystąpić zapalenie trzustki, niewydolność wątroby lub stłuszczenie wątroby, niewydolność nerek oraz podwyższone stężenie mleczanów w surowicy. Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania analogów nukleozydów pacjentom (zwłaszcza otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi czynnikami ryzyka choroby wątroby. Pacjenci ci wymagają ścisłej obserwacji.¹⁰

W celu rozróżnienia między zwiększeniem aktywności aminotransferaz będącym wynikiem odpowiedzi na leczenie a jej wzrostem mającym związek z kwasicą mleczanową, lekarz powinien upewnić się, że wraz ze zmianami AlAT następuje poprawa innych parametrów laboratoryjnych przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹¹

Oporność oraz szczególne środki ostrożności u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną

Mutacje polimerazy HBV, kodujące substytucje warunkujące oporność na lamiwudynę, mogą prowadzić w konsekwencji do pojawienia się wtórnych substytucji, w tym związanych z opornością na entekawir (ETVr). U niewielkiego odsetka pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, substytucje warunkujące ETVr w miejscach rtT184, rtS202 lub rtM250 występowały już przed rozpoczęciem terapii entekawirem.¹²

U pacjentów ze szczepami HBV opornymi na lamiwudynę istnieje większe ryzyko rozwoju oporności na entekawir niż u pacjentów, u których nie występuje oporność na lamiwudynę. Skumulowane prawdopodobieństwo wystąpienia oporności genotypowej na entekawir po 1, 2, 3, 4 i 5 roku leczenia u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną wynosiło odpowiednio 6%, 15%, 36%, 47% i 51%.¹³

W populacji pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną należy regularnie monitorować odpowiedź wirusologiczną oraz wykonywać odpowiednie testy oporności. U pacjentów z niepełną odpowiedzią wirusologiczną po 24 tygodniach leczenia entekawirem należy rozważyć modyfikację schematu terapeutycznego.¹⁴

Przy rozpoczynaniu leczenia u pacjentów z udokumentowaną historią zakażenia szczepami HBV opornymi na lamiwudynę, należy rozważyć skojarzone podawanie entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast stosowania entekawiru w monoterapii.¹⁵

Wcześniejsza oporność wirusa zapalenia wątroby typu B na lamiwudynę wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powstania oporności na entekawir, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby wątroby. U pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby przełom wirusologiczny może prowadzić do poważnych komplikacji podstawowej choroby wątroby. Dlatego też u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby i zakażonych opornym na lamiwudynę wirusem zapalenia wątroby typu B, zaleca się rozważenie skojarzonego podawania entekawiru z innym lekiem przeciwwirusowym (który nie wykazuje oporności krzyżowej z lamiwudyną i entekawirem) zamiast stosowania entekawiru w monoterapii.¹⁶

Dzieci i młodzież

Zaobserwowano mniejszy odsetek odpowiedzi wirusologicznej (DNA HBV <50 j.m./ml) u dzieci i młodzieży z początkowym mianem DNA HBV ≥8,0 log₁₀ j.m./ml. Entekawir należy stosować u tych pacjentów jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (np. ryzyko rozwoju oporności). Ponieważ u niektórych dzieci i młodzieży może być konieczne długoterminowe, a nawet trwające do końca życia leczenie przewlekłego aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy dokładnie rozważyć wpływ entekawiru na przyszłe możliwości terapeutyczne.¹⁷

Biorcy przeszczepów wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby, otrzymujących cyklosporynę lub takrolimus, należy dokładnie monitorować czynność nerek zarówno przed rozpoczęciem leczenia entekawirem, jak i w trakcie terapii tym lekiem.¹⁸

Współistniejące zakażenia wirusami zapalenia wątroby

Brak jest danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C lub D.¹⁹

Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV

U pacjentów zakażonych jednocześnie ludzkim wirusem zespołu nabytego niedoboru odporności (HIV) i HBV, którzy nie otrzymują jednocześnie skutecznej terapii przeciwretrowirusowej, nie badano stosowania entekawiru. Stwierdzono występowanie oporności na HIV w przypadkach, gdy entekawir stosowano u pacjentów z zakażeniem HIV, którzy nie byli poddawani wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART). Z tego powodu nie należy stosować entekawiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, którzy nie otrzymują HAART. Entekawiru nie badano w leczeniu zakażenia HIV i nie zaleca się jego stosowania w tym wskazaniu.²⁰

Entekawir badano u 68 dorosłych pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, u których stosowano schemat HAART zawierający lamiwudynę. Brak jest jednak danych dotyczących skuteczności entekawiru u pacjentów bez HBeAg z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV. Ponadto, dane dotyczące pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV, u których odsetek komórek CD4 jest niski (<200 komórek/mm³), są ograniczone.²¹

Laktoza

Produkt Entecavir Fomed zawiera 120,5 mg laktozy jednowodnej dla każdej dawki dobowej 0,5 mg. U pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie należy stosować tego produktu leczniczego.²²

Dodatkowe informacje dotyczące ryzyka przeniesienia wirusa

Pacjenci powinni być poinformowani, że nie zostało dowiedzione, iż leczenie entekawirem zmniejsza ryzyko przeniesienia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby. Dlatego też należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków ostrożności.²³