Działania niepożądane leku Entecavir Fomed

Entekawir jest lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Pomimo udowodnionej skuteczności terapeutycznej, stosowanie entekawiru może wiązać się z występowaniem działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Dokładna znajomość potencjalnych działań niepożądanych jest kluczowa dla bezpiecznego prowadzenia farmakoterapii oraz optymalnego zarządzania procesem leczenia.¹

Profil bezpieczeństwa entekawiru

Profil bezpieczeństwa entekawiru został ustalony na podstawie obszernych badań klinicznych obejmujących 1720 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, którzy otrzymywali entekawir (n = 862) lub lamiwudynę (n = 858) przez okres do 107 tygodni. Badania wykazały, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi związanymi z leczeniem entekawirem są: bóle głowy (9%), zmęczenie (6%), zawroty głowy (4%) i nudności (3%).²

Profile bezpieczeństwa entekawiru w dawce 0,5 mg na dobę (679 wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów pacjentów, z dodatnim lub ujemnym wynikiem HBeAg i medianą leczenia wynoszącą 53 tygodnie), entekawiru w dawce 1 mg na dobę (183 nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną pacjentów i medianą leczenia wynoszącą 69 tygodni) oraz lamiwudyny były porównywalne w przeprowadzonych badaniach klinicznych.³

Klasyfikacja działań niepożądanych entekawiru

Działania niepożądane, których związek z leczeniem entekawirem jest co najmniej możliwy, zostały sklasyfikowane zgodnie z układami i narządami oraz częstością występowania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę:⁴

Powyższe działania niepożądane zostały zidentyfikowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i w obserwacjach po wprowadzeniu produktu do obrotu.⁵

Kwasica mleczanowa

Odnotowano przypadki kwasicy mleczanowej, które często były związane z dekompensacją czynności wątroby, innymi poważnymi stanami medycznymi lub narażeniem na lek. Jest to poważne powikłanie wymagające natychmiastowej interwencji medycznej.⁶

Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych

W trakcie terapii entekawirem obserwowano szereg nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które wymagają systematycznego monitorowania. Poniżej przedstawiono najważniejsze nieprawidłowości obserwowane u pacjentów nieleczonych wcześniej nukleozydami:⁷

• Aktywność AlAT ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 5% pacjentów
• Aktywność AlAT ponad 2-krotnie przekraczająca wartość początkową oraz stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczające górną granicę normy (GGN) i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u mniej niż 1% pacjentów
• Aktywność amylazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 2% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie przekraczająca wartość początkową – u 11% pacjentów
• Liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

U pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, którzy otrzymywali entekawir, obserwowano następujące nieprawidłowości:⁸

• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 4% pacjentów
• Zwiększenie aktywności AlAT ponad 2-krotnie przekraczające wartość początkową wraz ze stężeniem bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie przekraczającym górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową – u mniej niż 1% pacjentów
• Zwiększenie aktywności amylazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 2% chorych
• Zwiększenie aktywności lipazy ponad 3-krotnie przekraczające wartość początkową – u 18% pacjentów
• Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000/mm³ – u mniej niż 1% pacjentów

Zaostrzenia w czasie leczenia

Zaostrzenia zapalenia wątroby podczas terapii entekawirem obserwowano zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, jak i u pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną. W badaniach obejmujących pacjentów nieotrzymujących uprzednio analogów nukleozydów, zaostrzenia (definiowane jako zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość początkową) obserwowano u 2% leczonych entekawirem i 4% leczonych lamiwudyną.⁹

W grupie pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, zaostrzenia stwierdzono u 2% leczonych entekawirem i 11% leczonych lamiwudyną. U pacjentów przyjmujących entekawir, mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT wynosiła 4-5 tygodni. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT ustępowało podczas kontynuacji leczenia i było związane ze zmniejszeniem liczby kopii wirusa ≥ 2 log₁₀/ml.¹⁰

Zaostrzenia po zakończeniu leczenia

Po zakończeniu terapii entekawirem u części pacjentów obserwowano ostre nasilenie zapalenia wątroby. W badaniach obejmujących osoby uprzednio nieleczone analogami nukleozydów, zwiększenie aktywności AlAT (przekraczające ponad 10-krotnie górną granicę normy i ponad 2-krotnie wartość odniesienia) w czasie obserwacji po zakończeniu leczenia stwierdzono u 6% chorych otrzymujących entekawir i 10% otrzymujących lamiwudynę.¹¹

U pacjentów wcześniej nieleczonych analogami nukleozydów, otrzymujących entekawir, mediana czasu wystąpienia zwiększenia aktywności AlAT po zakończeniu leczenia to 23-24 tygodnie. W 86% (24/28) przypadków zwiększenie aktywności AlAT dotyczyło pacjentów bez HBeAg.¹²

W badaniach obejmujących pacjentów nie odpowiadających na leczenie lamiwudyną, zwiększenie aktywności AlAT po zakończeniu leczenia obserwowano u 11% otrzymujących entekawir i u żadnego otrzymującego lamiwudynę, jednak obserwacja po zakończeniu leczenia dotyczyła tylko ograniczonej liczby pacjentów.¹³

Należy podkreślić, że ryzyko zaostrzeń po przerwaniu leczenia może być wyższe, jeśli terapia zostanie zakończona niezależnie od uzyskanej odpowiedzi, a nie zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami.¹⁴

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do <18 lat) został określony na podstawie dwóch badań klinicznych obejmujących 195 pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, którzy nie otrzymywali wcześniej analogów nukleozydów. Mediana czasu leczenia wynosiła 99 tygodni.¹⁵

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniach klinicznych u osób dorosłych, co wskazuje na podobny profil bezpieczeństwa w populacji pediatrycznej.¹⁶

Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w randomizowanym, otwartym badaniu porównawczym, w którym pacjenci otrzymywali entekawir w dawce 1 mg/dobę (n = 102) lub dipiwoksyl adefowiru w dawce 10 mg na dobę (n = 89).¹⁷

W tej grupie pacjentów zidentyfikowano jedno dodatkowe działanie niepożądane niż w populacji z wyrównaną czynnością wątroby – zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi (2%). Skumulowany procent zgonów w badaniu wynosił 23% (23/102), a przyczyny zgonów były głównie związane z chorobą wątroby. Skumulowany procent przypadków raka wątrobowokomórkowego w badaniu wynosił 12% (12/102).¹⁸

Ciężkie zdarzenia niepożądane w tej grupie były głównie związane z chorobą wątroby, ze skumulowaną częstością wynoszącą 69%. Pacjenci z wyższą wartością wskaźnika wg CTP (Child-Turcotte-Pugh) na początku badania mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich zdarzeń niepożądanych.¹⁹

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby leczonych entekawirem przez 48 tygodni obejmowały:²⁰

• Zwiększona aktywność AlAT ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej oraz zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej ponad 2-krotnie w stosunku do GGN i ponad 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej – u 1% pacjentów
• Stężenie albumin poniżej 2,5 g/dl – u 30% pacjentów
• Aktywność lipazy ponad 3-krotnie większa niż wartość początkowa – u 10% pacjentów
• Liczba płytek poniżej 50 000/mm³ – u 20% pacjentów

Działania niepożądane w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci jednocześnie zakażeni HIV

Profil bezpieczeństwa entekawiru u pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i HBV, otrzymujących HAART (wysoce aktywne leczenie przeciwretrowirusowe) zawierające lamiwudynę, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jedynie HBV. Należy jednak zaznaczyć, że ocena ta opierała się na obserwacji ograniczonej liczby pacjentów.²¹

Wpływ płci i wieku

Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych nie stwierdzono istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa entekawiru w zależności od płci (około 25% uczestników badań stanowiły kobiety) i wieku (około 5% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat).²²

Monitorowanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu

Po dopuszczeniu produktu leczniczego Entecavir Fomed do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Fachowy personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²³