Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Entecavir Fomed

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania entekawiru uzyskano na podstawie kompleksowych badań toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, obejmujących ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na rozrodczość oraz toksyczności rozwojowej. Dane te stanowią istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa tego leku przeciwwirusowego stosowanego w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem wielokrotnych dawek entekawiru na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano specyficzne dla gatunku efekty toksyczne. U psów stwierdzono przemijające zapalenia okołonaczyniowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Dawki niewywołujące tego działania odpowiadały narażeniu 19-krotnie (dla dawki 0,5 mg) i 10-krotnie (dla dawki 1 mg) przekraczającemu narażenie występujące u ludzi. Co istotne, zaburzeń tych nie zaobserwowano u innych badanych gatunków zwierząt.²

Szczególnie znaczące są wyniki długoterminowych badań na małpach, którym podawano entekawir codziennie przez okres jednego roku. Pomimo narażenia przekraczającego ponad 100-krotnie narażenie występujące u ludzi, nie stwierdzono objawów zapalenia okołonaczyniowego w OUN ani innych istotnych działań toksycznych.³

Wpływ na układ rozrodczy

Badania toksykologiczne dotyczące wpływu entekawiru na rozrodczość u szczurów, którym podawano lek przez okres do 4 tygodni, nie wykazały obniżonej płodności zarówno u samców, jak i u samic, nawet przy wysokim stopniu narażenia na działanie substancji czynnej.⁴

W badaniach toksykologicznych z zastosowaniem powtarzanej dawki entekawiru u gryzoni oraz psów zaobserwowano zmiany w obrębie jąder, takie jak degeneracja nasieniowodów, gdy narażenie przekraczało co najmniej 26-krotnie narażenie występujące u ludzi. Natomiast w długoterminowych badaniach na małpach prowadzonych przez okres jednego roku nie wykazano żadnych zmian w jądrach.⁵

Toksyczność rozwojowa

Ocena toksyczności rozwojowej entekawiru przeprowadzona na ciężarnych samicach szczurów i królików nie wykazała objawów embriotoksyczności ani działania toksycznego na przebieg ciąży przy narażeniu nieprzekraczającym 21-krotnie narażenia występującego u ludzi.⁶

Przy większym narażeniu zaobserwowano następujące efekty toksyczne:

Toksyczność u szczurów przy wysokim narażeniu

• Toksyczność matek – objawy toksyczności u ciężarnych samic⁷
• Toksyczne działanie na zarodek lub płód – w tym resorpcje⁸
• Zmniejszenie masy ciała płodów⁹
• Malformacje szkieletowe:
  • Wady ogona i kręgów¹⁰
  • Zaburzenia kostnienia dotyczące kręgów, segmentów mostka płodowego i paliczków¹¹
  • Dodatkowe kręgi lędźwiowe i żebra¹²

Toksyczność u królików przy wysokim narażeniu

• Toksyczne działanie na zarodek lub płód – resorpcje¹³
• Zaburzenia rozwoju szkieletowego:
  • Zmniejszone kostnienie kości gnykowej¹⁴
  • Zwiększona częstość występowania 13. żebra¹⁵

Badania około- i pourodzeniowe

W badaniach około- i pourodzeniowych przeprowadzonych na szczurach nie wykazano działań niepożądanych entekawiru w odniesieniu do potomstwa.¹⁶

Przenikanie przez łożysko i wydzielanie do mleka

W specjalistycznym badaniu, w którym entekawir podawano ciężarnym i karmiącym samicom szczurów w dawce 10 mg/kg, wykazano przenikanie leku przez barierę łożyskową, powodujące narażenie płodów, a także wydzielanie entekawiru do mleka karmiących samic.¹⁷