Właściwości farmakodynamiczne leku Enstilar

Produkt leczniczy Enstilar należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwłuszczycowych, w szczególności do innych leków przeciwłuszczycowych do stosowania miejscowego zawierających kalcypotriol, oznaczonych kodem ATC: D05AX52. Składa się z piany na skórę zawierającej 50 mikrogramów kalcypotriolu (w postaci kalcypotriolu jednowodnego) oraz 0,5 mg betametazonu (w postaci betametazonu dipropionianu) w każdym gramie produktu.¹

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Enstilar w formie piany łączy działania farmakologiczne dwóch substancji czynnych: kalcypotriolu jednowodnego, będącego syntetycznym analogiem witaminy D3, oraz betametazonu dipropionianu, syntetycznego kortykosteroidu.²

W patogenezie łuszczycy kalcypotriol i inne analogi witaminy D wykazują złożony mechanizm działania, skupiający się głównie na:

• Hamowaniu proliferacji i indukowaniu różnicowania keratynocytów – główny antyproliferacyjny mechanizm polega na indukowaniu hamowania transformującego czynnika wzrostu β oraz inhibitorów cyklino-zależnych kinaz, co prowadzi do zahamowania wzrostu w fazie G1 cyklu komórkowego³
• Regulacji w dół (down-regulation) dwóch istotnych czynników proliferacyjnych: odpowiedzi na wczesny wzrost-1 (early growth response factor-1) oraz polokinazy-2 (polo-like kinase-2)⁴
• Działaniu immunomodulującym – poprzez hamowanie aktywacji i różnicowania komórek Th17/Th1 oraz indukcję odpowiedzi Th2/Threg⁵

Betametazon dipropionat jako kortykosteroid wykazuje w łuszczycy wielokierunkowy mechanizm działania:

• Działanie immunosupresyjne – hamowanie układu immunologicznego, szczególnie prozapalnych cytokin i chemokin⁶
• Działanie przeciwzapalne na poziomie komórkowym – pośredniczone przez wewnątrzkomórkowy receptor glikokortykoidowy, prowadzące do transrepresji prozapalnych czynników transkrypcji, takich jak:⁷
  • jądrowy czynnik κB
  • aktywator proteiny-1
  • czynnik regulujący interferon-3

Istotne jest, że stosowane w skojarzeniu kalcypotriol jednowodny i betametazonu dipropionian wykazują synergistyczne działanie, manifestujące się silniejszym efektem przeciwzapalnym i antyproliferacyjnym niż każdy ze składników stosowany osobno.⁸

Działanie farmakodynamiczne – dane z krótkiej obserwacji

W badaniach nad działaniem produktu Enstilar w warunkach maksymalnego wykorzystania u pacjentów z rozległą łuszczycą zarówno skóry gładkiej, jak i owłosionej skóry głowy, leczonych przez 4 tygodnie, oceniono wpływ na funkcję nadnerczy poprzez pomiar odpowiedzi kortyzolu w surowicy na stymulację ACTH. U żadnego z 35 badanych pacjentów nie stwierdzono zahamowanego wydzielania kortyzolu w surowicy po 30 i 60 minutach po stymulacji ACTH, co wskazuje na małe ryzyko supresji nadnerczy w wyniku stosowania produktu leczniczego Enstilar nawet przy rozległej łuszczycy w okresie 4 tygodni. Nie stwierdzono również objawów nieprawidłowego metabolizmu wapnia u pacjentów z rozległą łuszczycą leczonych przez 4 tygodnie.⁹

Działanie farmakodynamiczne – dane z długiej obserwacji

W badaniach długoterminowych oceniano odpowiedź nadnerczy na działanie ACTH u dorosłych pacjentów z łuszczycą zwykłą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, obejmującą co najmniej 10% powierzchni ciała. Pacjentów losowo przydzielano do grupy otrzymującej produkt leczniczy Enstilar lub podłoże piany dwa razy w tygodniu przez okres do 52 tygodni (długotrwałe leczenie podtrzymujące). W przypadku nawrotu pacjenci byli poddawani terapii produktem Enstilar raz dziennie przez 4 tygodnie, a następnie kontynuowano leczenie zgodnie z randomizacją.¹⁰

Wyniki tego badania potwierdziły niskie ryzyko zahamowania czynności kory nadnerczy u pacjentów z rozległą łuszczycą (BSA 10-30%) stosujących produkt leczniczy Enstilar dwa razy w tygodniu przez okres do 52 tygodni. W badaniu nie wykazano również istotnego klinicznie wpływu na metabolizm wapnia.¹¹

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna – dane z krótkiej obserwacji

Skuteczność produktu leczniczego Enstilar stosowanego raz na dobę została oceniona w trzech 4-tygodniowych, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby bądź zaślepionych dla badacza badaniach klinicznych. Łącznie obejmowały one ponad 1100 pacjentów z łuszczycą (w tym łuszczycą owłosionej skóry głowy w badaniu 2) o co najmniej łagodnym stopniu zaawansowania według oceny nasilenia choroby przez lekarza (Physician’s Global Assessment – PGA), z zajęciem co najmniej 2% powierzchni ciała (Body Surface Area – BSA) oraz ze zmodyfikowanym wskaźnikiem nasilenia łuszczycy i pola zmian (modified Psoriasis Area Severity Index – m-PASI) przynajmniej o wartości 2.¹²

Jako pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto osiągnięcie „sukcesu leczenia” definiowanego jako:

• brak lub prawie brak objawów dla pacjentów z przynajmniej umiarkowanymi objawami na początku leczenia
• brak objawów dla pacjentów z łagodną postacią choroby na początku leczenia

Oceny dokonywano za pomocą skali PGA w 4. tygodniu leczenia.¹³

Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego – „sukcesu leczenia” skóry ciała (PGA) w tygodniu 4 – wykazały, że produkt leczniczy Enstilar jest istotnie statystycznie bardziej efektywny niż wszystkie leki porównywane. Pozytywne odpowiedzi na leczenie obserwowano niezależnie od wyjściowej ciężkości choroby.¹⁴

W badaniu 1, odsetek pacjentów uzyskujących „sukces leczenia” skóry gładkiej na podstawie oceny PGA w tygodniu 4 wynosił 53,3% dla produktu Enstilar w porównaniu do 4,8% dla podłoża piany.¹⁵

W badaniu 2 oceniano wpływ produktu leczniczego Enstilar na owłosioną skórę głowy. Odsetek pacjentów z „sukcesem leczenia” owłosionej skóry głowy na podstawie oceny PGA w tygodniu 4 wynosił:¹⁶

• Enstilar: 53,0%
• Betametazon w podłożu piany: 47,5%
• Kalcypotriol w podłożu piany: 35,6%

Produkt leczniczy Enstilar wykazał statystycznie istotnie większą skuteczność w porównaniu z kalcypotriolem oraz wyższy współczynnik sukcesu leczenia niż betametazon, aczkolwiek w tym drugim porównaniu nie stwierdzono istotności statystycznej.¹⁷

Wpływ na świąd i jakość życia

W badaniu 1 oceniano działanie produktu leczniczego Enstilar na świąd oraz bezsenność związaną ze świądem przy pomocy wizualnej skali analogowej (Visual Analogue Scale – VAS), z zakresem od 0 mm (brak świądu/brak bezsenności) do 100 mm (najsilniejszy świąd, jaki można sobie wyobrazić/utrata snu). Istotnie statystycznie większa liczba pacjentów w grupie stosującej produkt leczniczy Enstilar w porównaniu z grupą stosującą podłoże osiągnęła 70% redukcję świądu i związanej ze świądem bezsenności już od dnia 3 i utrzymywała ten efekt przez cały okres leczenia.¹⁸

Wpływ produktu leczniczego Enstilar na jakość życia oceniano w badaniu 1 przy użyciu dwóch kwestionariuszy:¹⁹

• generycznego kwestionariusza EQ-5D-5L
• specyficznego, dermatologicznego kwestionariusza DLQI

Statystycznie istotną poprawę jakości życia na korzyść produktu leczniczego Enstilar wykazano w kwestionariuszu DLQI już od pierwszego tygodnia i przez cały okres leczenia oraz dla kwestionariusza EQ-5D-5L w tygodniu 4.²⁰

Skuteczność kliniczna – dane z długiej obserwacji

Skuteczność i bezpieczeństwo długoterminowego leczenia produktem leczniczym Enstilar oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym podłożem (badanie czwarte). Pacjentom podawano raz na dobę produkt leczniczy Enstilar przez 4 tygodnie w fazie otwartej badania, a następnie osoby, które odpowiedziały na leczenie, były losowo przydzielane do dwóch grup:

• grupy otrzymującej produkt leczniczy Enstilar (długotrwałe leczenie podtrzymujące)
• grupy otrzymującej podłoże piany

Obie grupy stosowały przypisane preparaty dwa razy w tygodniu przez okres do 52 tygodni. Pacjenci w obu ramionach leczenia, u których doszło do nawrotu choroby, byli leczeni produktem leczniczym Enstilar raz dziennie przez 4 tygodnie, a osoby odpowiadające na to leczenie kontynuowały terapię zgodnie z randomizacją.²¹

Wyjściowa charakterystyka związana z chorobą u wszystkich zrandomizowanych pacjentów w badaniu czwartym (N=545):²²

• Nasilenie choroby (PGA):
  • Łagodna: 58 (10,6%)
  • Umiarkowana: 447 (82,0%)
  • Ciężka: 40 (7,3%)
• Średnia BSA (zakres): 8,3 (1,0-38,0)
• Średnia m-PASI (zakres): 7,8 (2,0-28,0)

U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie podtrzymujące produktem leczniczym Enstilar zaobserwowano:²³

• dłuższy czas do pierwszego nawrotu choroby
• większą liczbę dni w okresie remisji w czasie trwania badania
• mniejszą liczbę nawrotów w porównaniu do osób otrzymujących podłoże piany

* Analiza statystyczna porównuje długotrwałe leczenie podtrzymujące + leczenie nawrotów z podłożem + leczeniem nawrotów
CI: przedział ufności; DP: różnica w proporcji dni w roku; HR: współczynnik ryzyka; N: liczba badanych w całkowitym zbiorze analiz; RR: współczynnik szybkości²⁴

Dzieci i młodzież

Wpływ produktu leczniczego Enstilar na metabolizm wapnia zbadano w 4-tygodniowym, niekontrolowanym, otwartym badaniu z udziałem 106 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat z łuszczycą owłosionej skóry głowy oraz łuszczycą umiejscowioną na ciele. Produkt leczniczy Enstilar stosowano w ilości do 105 g na tydzień. Badanie nie wykazało żadnego przypadku hiperkalcemii ani klinicznie istotnych zmian stężenia wapnia w moczu.²⁵

Odpowiedź nadnerczy na test prowokacji ACTH była mierzona w podgrupie 33 pacjentów z rozległą łuszczycą plackowatą zajmującą co najmniej 20% skóry głowy i 10% powierzchni ciała. Po 4 tygodniach leczenia produktem leczniczym Enstilar u 2 pacjentów poziom kortyzolu wyniósł ≤18 mcg/dL po 30 minutach po prowokacji ACTH, jednak po 60 minutach zaobserwowano u tych pacjentów prawidłową odpowiedź. U trzeciego pacjenta stwierdzono minimalną odpowiedź kortyzolu na test prowokacji ACTH już wyjściowo, co skutkowało brakiem możliwości wyciągnięcia jednoznacznych wniosków po leczeniu. U żadnego z tych pacjentów nie zaobserwowano jakichkolwiek objawów klinicznych, które mogłyby świadczyć o supresji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.²⁶