Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
EMLA 25 mg/g + 25 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku EMLA

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kremu EMLA (lidokaina 25 mg/g + prylokaina 25 mg/g) obejmują szereg aspektów toksykologicznych, w tym badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozród, genotoksyczności oraz ocenę tolerancji miejscowej, dostarczając kompleksowych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa tego preparatu.¹

Toksyczność ogólna substancji czynnych

W badaniach na modelach zwierzęcych toksyczność systemowa po zastosowaniu wysokich dawek lidokainy lub prylokainy manifestowała się głównie objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego oraz układu krążenia. Interesującym spostrzeżeniem było sumowanie się efektów toksycznych podczas jednoczesnego podawania obu substancji, bez oznak synergizmu lub nieoczekiwanych objawów toksyczności.²

Zarówno lidokaina, jak i prylokaina charakteryzują się niską toksycznością ostrą po przyjęciu doustnym, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa w przypadkach przypadkowego połknięcia preparatu.³

Toksyczność reprodukcyjna

Badania wpływu na rozród wykazały, że lidokaina i prylokaina mogą wykazywać działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne przy zastosowaniu określonych dawek. Dla lidokainy efekty te obserwowano od dawki 25 mg/kg podawanej podskórnie u królików, natomiast dla prylokainy od dawki 100 mg/kg podawanej domięśniowo u szczurów.⁴

Istotnym jest, że lidokaina stosowana w dawkach poniżej zakresu toksyczności dla samicy ciężarnej szczura nie wywierała negatywnego wpływu na pourodzeniowy rozwój potomstwa. W badaniach nie zaobserwowano również zaburzeń płodności samców ani samic szczurów pod wpływem stosowania zarówno lidokainy, jak i prylokainy.⁵

Lidokaina przenika przez barierę łożyskową na drodze prostej dyfuzji. Proporcja ekspozycji zarodka i płodu na lidokainę względem jej stężenia w surowicy matki mieści się w zakresie od 0,4 do 1,3.⁶

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania genotoksyczności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego samej lidokainy ani prylokainy.⁷ Ze względu na rodzaj wskazań klinicznych oraz krótki czas stosowania produktu u pacjentów, nie przeprowadzano badań dotyczących rakotwórczości tych substancji czynnych.⁸

Warto jednak zauważyć, że metabolity obu substancji czynnych – 2,6-dimetyloanilina (metabolit lidokainy) oraz σ-toluidyna (metabolit prylokainy) – wykazywały oznaki działania genotoksycznego. W przedklinicznych badaniach toksykologicznych ukierunkowanych na ocenę przewlekłej ekspozycji wykazano, że metabolity te mają właściwości rakotwórcze.⁹

Pomimo tych obserwacji, ocena ryzyka obejmująca porównanie obliczonych maksymalnych ekspozycji u ludzi podczas przerywanego stosowania lidokainy i prylokainy z ekspozycją stosowaną w badaniach nieklinicznych wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa w zastosowaniach klinicznych.¹⁰

Tolerancja miejscowa

Badania tolerancji miejscowej z zastosowaniem mieszaniny lidokainy i prylokainy w stosunku 1:1 (wagowo) w postaci emulsji, kremu lub żelu wykazały, że te postaci farmaceutyczne są dobrze tolerowane zarówno po zastosowaniu na nieuszkodzoną skórę, jak i na błony śluzowe.¹¹

Istotne jest jednak, że w badaniach na zwierzętach obserwowano znaczne podrażnienie po jednorazowym podaniu do oka emulsji lidokainy i prylokainy w stosunku 1:1 o stężeniu 50 mg/g. Jest to takie samo stężenie anestetyków miejscowych i podobna postać farmaceutyczna jak w przypadku produktu leczniczego EMLA.¹²

Na taką reakcję podrażnienia oka mogło wpływać wysokie pH formulacji (wynoszące około 9), jednak prawdopodobnie jest ona również częściowo wynikiem właściwości drażniących samych anestetyków miejscowych.¹³

Wnioski z danych przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kremu EMLA wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami. Tolerancja miejscowa na nieuszkodzonej skórze i błonach śluzowych jest dobra, a toksyczność ogólna niska. Mimo potencjalnej genotoksyczności i rakotwórczości metabolitów, marginesy bezpieczeństwa w warunkach klinicznych są wystarczająco szerokie. Należy jednak pamiętać o przeciwwskazaniu dotyczącym stosowania preparatu do oczu, co wynika z obserwowanego podrażnienia w badaniach przedklinicznych.¹⁴