Właściwości farmakokinetyczne
Elvanse 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Elvanse

Elvanse (lisdeksamfetaminy dimezylan) to lek o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, który po podaniu ulega przekształceniu do substancji czynnej – deksamfetaminy. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Lisdeksamfetaminy dimezylan po podaniu doustnym ulega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego zarówno u zdrowych dorosłych, jak i u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD. W procesie wchłaniania uczestniczy wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Interesującym aspektem farmakokinetyki leku jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Badania potwierdziły, że pokarm nie wpływa na wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) ani Cmax (maksymalne stężenie) deksamfetaminy u zdrowych dorosłych po doustnym podaniu 70 mg lisdeksamfetaminy dimezylanu. Powoduje natomiast wydłużenie Tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) o około 1 godzinę – z około 3,8 godzin na czczo do 4,7 godzin po przyjęciu pokarmu o dużej zawartości tłuszczu.²

Warto podkreślić, że AUC dla lisdeksamfetaminy dimezylanu w postaci doustnego roztworu i w postaci nienaruszonych kapsułek jest podobne, kiedy lek przyjmowany jest po 8 godzinach niespożywania pokarmów. Oznacza to, że biodostępność substancji czynnej jest porównywalna niezależnie od postaci farmaceutycznej.³

Dystrybucja

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD wykazały, że po doustnym przyjęciu lisdeksamfetaminy dimezylanu w pojedynczej dawce (30 mg, 50 mg lub 70 mg) podanej rano po 8-godzinnym okresie bez jedzenia, Tmax deksamfetaminy wynosi około 3,5 godziny. Natomiast Tmax samej lisdeksamfetaminy dimezylanu jest znacznie krótszy i wynosi około 1 godziny. U dzieci w tej grupie wiekowej potwierdzono liniową farmakokinetykę po doustnym jednorazowym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawkach od 30 mg do 70 mg.⁴

Badania wykazały istotne różnice w farmakokinetyce leku zależne od płci. U dorosłych kobiet AUC i Cmax deksamfetaminy były mniejsze odpowiednio o 22% i 12% niż u mężczyzn po 7 dniach stosowania lisdeksamfetaminy dimezylanu raz na dobę w dawce 70 mg/dobę (po uwzględnieniu masy ciała i dawki). Co ciekawe, w populacji pediatrycznej takich różnic nie zaobserwowano – u dziewczynek AUC i Cmax były na takim samym poziomie jak u chłopców po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 30-70 mg.⁵

Istotną cechą farmakokinetyki leku jest brak akumulacji zarówno D-amfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych osób, jak i lisdeksamfetaminy dimezylanu po okresie stosowania jednej dawki na dobę przez 7 kolejnych dni.⁶

Metabolizm

Lisdeksamfetaminy dimezylan podlega specyficznemu procesowi metabolizmu. Głównym szlakiem jest hydroliza do D-amfetaminy i L-lizyny, zachodząca przede wszystkim w erytrocytach. Erytrocyty wykazują dużą pojemność metaboliczną dla lisdeksamfetaminy – badania in vitro potwierdziły znaczną hydrolizę również we krwi o niewielkim hematokrycie. Co istotne, lisdeksamfetamina nie jest metabolizowana przez układ enzymatyczny cytochromu P-450.⁷

Dalszy metabolizm dotyczy już powstałej amfetaminy, która podlega złożonym procesom biotransformacji. Amfetamina jest metabolizowana do następujących związków:⁸

• 4-hydroksyamfetamina – powstaje po utlenieniu w pozycji 4 pierścienia benzenowego
• Alfa-hydroksyamfetamina – powstaje po utlenieniu łańcucha karbonylowego alfa
• Norefedryna – powstaje po utlenieniu łańcucha karbonylowego beta

Warto zauważyć, że norefedryna i 4-hydroksyamfetamina są biologicznie aktywne, a następnie ulegają dalszym przemianom metabolicznym do 4-hydroksynorefedryny. Z kolei alfa-hydroksyamfetamina jest przekształcana do fenyloacetonu w reakcji dezaminacji, który następnie podlega przemianom do kwasu benzoesowego, a później do pochodnej skoniugowanej z glukuronianem i glicyną (kwas hipurowy).⁹

Chociaż nie zdefiniowano dokładnie wszystkich enzymów uczestniczących w metabolizmie amfetaminy, wiadomo, że tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zachodzi za pośrednictwem układu CYP2D6.¹⁰

Eliminacja

Proces eliminacji leku został dokładnie zbadany u zdrowych ochotników, którym podano doustnie lisdeksamfetaminy dimezylan w dawce 70 mg znakowany radioizotopem. Po 120 godzinach od przyjęcia leku około 96% doustnej dawki radioaktywności zostało wydalone z moczem, a tylko 0,3% z kałem, co wskazuje na dominującą rolę wydalania nerkowego.¹¹

Analiza radioaktywności w moczu wykazała, że pochodzi ona w:¹²

• 42% z amfetaminy
• 25% z kwasu hipurowego
• 2% z niezmienionej lisdeksamfetaminy

Niezmieniona lisdeksamfetamina jest wykrywalna w osoczu w niewielkich ilościach przez stosunkowo krótki okres (do 8 godzin od podania). Badania farmakokinetyczne lisdeksamfetaminy dimezylanu u ochotników wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji leku z osocza najczęściej nie przekracza jednej godziny. Natomiast okres półtrwania deksamfetaminy jest znacznie dłuższy i wynosi 11 godzin.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy, oceniane na podstawie klirensu, są podobne w różnych grupach wiekowych – u dzieci w wieku 6-12 lat, młodzieży w wieku 13-17 lat z rozpoznaniem ADHD oraz u zdrowych dorosłych ochotników, pod warunkiem skorygowania względem masy ciała.¹⁴

Szczególną grupę stanowią dzieci w wieku 4-5 lat. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnia ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym była o około 44% większa u dzieci w wieku od 4 do 5 lat w porównaniu z populacją dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących tę samą dawkę (30 mg/dobę).¹⁵

U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu leku. W badaniu obejmującym 47 osób w wieku 55 lat lub starszych, klirens deksamfetaminy wynosił około 0,7 L/godz./kg mc. w grupie w wieku 55-74 lat i 0,55 L/godz./kg mc. w grupie w wieku ≥75 lat. Dla porównania, w młodszej grupie pacjentów w wieku 18-45 lat klirens był wyższy i wynosił około 1 L/godz./kg mc.¹⁶

Wpływ płci

Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę po podaniu tej samej dawki, w przeliczeniu na kilogram masy ciała, jest podobna u mężczyzn i kobiet, chociaż – jak wspomniano wcześniej – u dorosłych kobiet obserwuje się niższe wartości AUC i Cmax niż u mężczyzn.¹⁷

Wpływ rasy

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych. Jednak dostępne dane nie wskazują na zależność farmakokinetyki deksamfetaminy od rasy.¹⁸

Wpływ niewydolności nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, podzielonych na pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio: prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek. Wykazano zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 L/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 L/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 mL/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny <30 mL/min).¹⁹