Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Elvanse 40 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa lisdeksamfetaminy dimezylanu

Lek Elvanse (lisdeksamfetaminy dimezylan) został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa w różnych aspektach, w tym potencjału uzależniającego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozwój i rozród. Dostępne dane przedkliniczne stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Podatność na nadużywanie

Badania nad potencjałem uzależniającym przeprowadzone na szczurach i małpach wykazały, że lisdeksamfetaminy dimezylan wywołuje subiektywne działanie stymulujące ośrodkowy układ nerwowy, podobne do działania deksamfetaminy. Istotne jest jednak, że efekt ten charakteryzuje się opóźnionym początkiem i krótszym czasem trwania w porównaniu do czystej deksamfetaminy. Co więcej, badania dotyczące samodzielnego podawania substancji wykazały, że wpływ lisdeksamfetaminy na układ nagrody jest mniejszy niż w przypadku metylofenidatu czy kokainy, co sugeruje niższy potencjał uzależniający.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu obserwowano głównie zmiany behawioralne, w szczególności nasiloną aktywność, która jest typowa dla działania leków psychostymulujących. Odnotowano również zmniejszenie masy ciała, spadek apetytu oraz spowolnienie wzrostu, co przypisuje się nasilonemu działaniu farmakologicznemu tego związku. Efekty te są zgodne z oczekiwanym profilem farmakologicznym substancji z grupy amfetamin.³

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Ocena genotoksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu przeprowadzona została przy użyciu kilku uznanych modeli badawczych. W testach in vitro, takich jak test Amesa oraz test komórek chłoniaka myszy, nie wykazano działania genotoksycznego. Podobnie, badania in vivo wykorzystujące test mikrojądrowy mysich komórek szpiku nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie genotoksyczne substancji.⁴

Nie przeprowadzono bezpośrednich badań rakotwórczości lisdeksamfetaminy dimezylanu. Jednak dostępne są dane dla mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 1:1, którą podawano myszom i szczurom z pokarmem przez okres 2 lat. W badaniach tych nie stwierdzono działania rakotwórczego przy zastosowaniu dawek do 30 mg/kg mc./dobę u samców myszy, 19 mg/kg mc./dobę u samic myszy oraz 5 mg/kg mc./dobę u samców i samic szczurów.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej wykazały, że podawanie lisdeksamfetaminy dimezylanu ciężarnym szczurom w dawkach do 40 mg/kg mc./dobę oraz ciężarnym królikom w dawkach do 120 mg/kg mc./dobę nie wpływało negatywnie na rozwój ani przeżywalność zarodków i płodów.⁶

Dodatkowe badania z wykorzystaniem mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 3:1 wykazały, że dawki do 20 mg/kg mc./dobę nie powodowały zaburzeń rozrodu ani rozwoju we wczesnym okresie zarodkowym u szczurów.⁷

W badaniu toksyczności u młodych osobników szczurów, które obejmowało ocenę płodności po zaprzestaniu leczenia lisdeksamfetaminy dimezylanem, nie zaobserwowano negatywnego wpływu na płodność.⁸

Neurotoksyczność

Badania toksyczności ostrej wykazały, że podanie dużych dawek amfetaminy (enancjomeru D lub mieszaniny enancjomerów D i L) wywołuje u gryzoni długotrwały wpływ neurotoksyczny, w tym nieodwracalne uszkodzenie włókien nerwowych. Jest to istotna obserwacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania tej grupy leków.⁹

Jednak w badaniach toksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano niekorzystnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.¹⁰

Wpływ prenatalnej i wczesnej postnatalnej ekspozycji

Wyniki badań na gryzoniach dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych długotrwałych skutków ekspozycji na amfetaminę w okresie rozwojowym. Badania te wykazały, że ekspozycja na amfetaminę (enancjomer D lub mieszaninę enancjomerów D i L) w dawkach zbliżonych do stosowanych w praktyce klinicznej, w okresie prenatalnym lub wcześnie po narodzeniu, może prowadzić do długotrwałych zmian neurochemicznych i behawioralnych. Do obserwowanych zmian behawioralnych należą:¹¹

• Zaburzenia uczenia i zaburzenia pamięci
• Zmiany aktywności ruchowej
• Zmiany w sferze funkcji seksualnych

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono analogicznych badań z wykorzystaniem lisdeksamfetaminy dimezylanu, co stanowi ograniczenie w bezpośrednim przełożeniu tych wyników na ocenę bezpieczeństwa preparatu Elvanse.¹²