Właściwości farmakokinetyczne
Egiramlon 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Egiramlon

Egiramlon jest produktem leczniczym zawierającym dwie substancje czynne: ramipryl oraz amlodypinę, których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się odmiennymi profilami. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych dla każdej z substancji czynnych.

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu godziny od przyjęcia. Badania oparte na ilości substancji odzyskiwanej w moczu wykazały, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega znaczącym zmianom w obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.¹

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu standardowych dawek ramiprylu raz na dobę występuje po około czterech dobach leczenia.²

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit ramiprylat w około 56%. Ta różnica w stopniu wiązania z białkami wpływa na dystrybucję obu związków w organizmie.³

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do ramiprylatu. Pozostała część jest przekształcana do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁴

Eliminacja ramiprylu

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Z uwagi na silne, wysycające wiązanie z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjację tego połączenia, ramiprylat charakteryzuje się wydłużoną fazą końcowej eliminacji przy bardzo małych stężeniach w osoczu. Po wielodniowym podawaniu ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, przy czym dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Różnica ta jest związana z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁵

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszone wydalanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Skutkiem tego jest podwyższone stężenie ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu wskutek obniżonej aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Jednakże maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie odbiegają od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.⁷

Karmienie piersią

Pojedyncza doustna dawka 10 mg ramiprylu przenika do mleka matki na poziomie poniżej granicy wykrywalności. Natomiast efekt wielokrotnego podawania leku w okresie karmienia piersią nie został dotychczas zbadany.⁸

Dzieci i młodzież – ramipryl

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu badano w grupie 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2–16 lat, o masie ciała powyżej 10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg, ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p<0,001). Wraz ze wzrostem wieku dzieci w każdej grupie dawkowej zwiększały się zarówno klirens, jak i objętość dystrybucji.

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała całkowity wpływ leku na organizm porównywalny z osiąganym u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg masy ciała u dzieci prowadziła do całkowitego wpływu leku na organizm większego niż przy maksymalnej zalecanej dawce 10 mg na dobę u dorosłych.^{10 kg. Po dawkach od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu wykazywał istotną korelację z logarytmem masy ciała (p<0,01) oraz z dawką (p9}

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga między 6. a 12. godziną od podania. Ocenia się, że całkowita biodostępność amlodypiny mieści się w zakresie od 64% do 80%.¹⁰

Warto podkreślić, że pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co jest istotną informacją z punktu widzenia stosowania leku.¹¹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny obecnej w krążeniu jest związana z białkami osocza, co świadczy o wysokim stopniu wiązania z białkami i może wpływać na jej interakcje z innymi lekami.¹²

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Półokres eliminacji amlodypiny z osocza w fazie terminalnej wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, przy czym 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalanych z moczem.¹³

Farmakokinetyka amlodypiny w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – amlodypina

Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, czego skutkiem jest wydłużony okres półtrwania oraz zwiększone AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) o około 40-60%.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. Natomiast u pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest zwykle mniejszy, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia półokresu eliminacji. Wzrost AUC i wydłużenie półokresu eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca był zgodny z oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież – amlodypina

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (w tym 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), leczonych amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub 2 razy dziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt. Zaobserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na lek. Dane dotyczące dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone.¹⁶

Porównanie właściwości farmakokinetycznych ramiprylu i amlodypiny