Właściwości farmakodynamiczne leku Egiramlon

Lek Egiramlon łączy w sobie dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego – ramipryl (inhibitor ACE) oraz amlodypinę (antagonista wapnia). Substancje te należą do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory ACE i antagoniści wapnia, kod ATC: C09 BB07.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest pro-lekiem, który w organizmie przekształca się w aktywny metabolit ramiprylat. Ten metabolit hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I, znany również jako enzym konwertujący angiotensynę (ACE) lub kininaza II. Mechanizm działania ramiprylu polega na blokowaniu dwóch procesów: konwersji angiotensyny I do angiotensyny II (substancji silnie obkurczającej naczynia) oraz rozpadu bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Efektem tych działań jest rozszerzenie naczyń. Ponadto, poprzez zmniejszenie powstawania angiotensyny II, ramiprylat redukuje wydzielanie aldosteronu.²

Warto zauważyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskich) z nadciśnieniem tętniczym, co zazwyczaj związane jest z niskim stężeniem reniny w tej populacji.³

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu

Podanie ramiprylu skutkuje znaczącym spadkiem obwodowego oporu tętniczego, nie wywołując przy tym istotnych zmian w nerkowym przepływie osocza ani wskaźniku przesączania kłębuszkowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Profil farmakokinetyczny ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania hipotensyjnego po podaniu pojedynczej dawki występuje po 1-2 godzinach od podania doustnego⁵
• Maksymalny efekt działania pojedynczej dawki obserwuje się zwykle po 3-6 godzinach⁶
• Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez całą dobę (24 godziny)⁷
• Pełny efekt terapeutyczny przy przewlekłym stosowaniu jest widoczny po 3-4 tygodniach leczenia⁸

Długoterminowe badania wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu utrzymuje się w trakcie 2-letniego leczenia. Istotną cechą kliniczną ramiprylu jest brak zjawiska odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia) po nagłym odstawieniu leku.⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

W badaniach klinicznych analizowano skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Szczególnie istotne są dwa duże, randomizowane badania: ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes).¹⁰

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, przebytymi chorobami naczyń mózgowych lub z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D dotyczyło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹¹

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie w porównaniu z monoterapią.¹²

Z uwagi na podobieństwa farmakodynamiczne między różnymi inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ALTITUDE miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.¹⁴

Ramipryl w leczeniu nadciśnienia u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (w 73% pierwotnym) w wieku 6-16 lat, które otrzymywały ramipryl w trzech poziomach dawkowania w celu oceny skuteczności przeciwnadciśnieniowej. Wyniki badania wykazały, że:

• Po 4 tygodniach ramipryl nie obniżał skutecznie skurczowego ciśnienia tętniczego¹⁵
• Ramipryl w średniej i dużej dawce obniżał rozkurczowe ciśnienie tętnicze oraz był skuteczny w obniżaniu zarówno skurczowego jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem¹⁶

W drugim badaniu, trwającym 4 tygodnie, obejmującym 218 dzieci w wieku 6-16 lat (w większości z nadciśnieniem pierwotnym), obserwowano umiarkowany efekt „z odbicia” (rebound) po odstawieniu leku, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości początkowych ciśnienia, niezależnie od zastosowanej dawki. Ramipryl nie wykazywał liniowej zależności odpowiedzi od dawki w badanej populacji pediatrycznej.¹⁷

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia z grupy dihydropirydyny, określanym również jako powolny bloker kanałów lub antagonista jonów wapnia. Hamuje ona przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.¹⁸

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Natomiast działanie przeciwdławicowe jest realizowane na dwa sposoby:¹⁹

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, zmniejszając całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), co odciąża pracę serca, zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen²⁰
2. Amlodypina rozszerza główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach prawidłowego ukrwienia, jak i w obszarach niedokrwienia, zwiększając dostarczanie tlenu do mięśnia serca, szczególnie u pacjentów z dławicą odmienną (Prinzmetala)²¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia znaczące klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej, przez całą dobę (24 godziny). Dzięki powolnemu początkowi działania, amlodypina nie powoduje nagłego obniżenia ciśnienia (hipotonii).²²

U pacjentów z dławicą piersiową podawanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści:²³

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia dławicy
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości ataków dławicy
• Zmniejszenie zużycia tabletek nitrogliceryny

Amlodypina nie wywołuje niekorzystnych efektów metabolicznych i nie wpływa na stężenie lipidów, dzięki czemu może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁴

Amlodypina u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne z próbą wysiłkową przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego. Ocena ta bazowała na parametrach takich jak: tolerancja wysiłku, frakcja wyrzutowa lewej komory i objawy kliniczne.²⁵

Kontrolowane badanie z placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani złożonego ryzyka śmiertelności i chorobowości związanej z niewydolnością serca.²⁶

W długoterminowym badaniu obserwacyjnym kontrolowanym placebo (PRAISE-2) u pacjentów z niewydolnością serca klasy III i IV wg NYHA bez objawów choroby niedokrwiennej serca, przyjmujących stałe dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie wpłynęła na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej populacji zaobserwowano częstsze występowanie obrzęku płuc u osób stosujących amlodypinę.²⁷

Badanie ALLHAT – zapobieganie zawałowi serca

W badaniu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) porównano nowsze terapie: amlodypinę (2,5-10 mg na dobę) oraz lizynopryl (10-40 mg na dobę) ze standardowym leczeniem diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg na dobę) u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁸

Badaniem objęto 33357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku ≥55 lat, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, taki jak:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania), inna udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym (w sumie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL 29}

• Przebyty zawał serca lub udar mózgu (>6 miesięcy przed włączeniem)
• Inna udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego o podłożu miażdżycowym (51,5%)
• Cukrzyca typu 2 (36,1%)
• Stężenie cholesterolu HDL < 35 mg/dl (11,6%)
• Przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• Aktualne palenie papierosów (21,9%)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub zawał serca niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w występowaniu tego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem (ryzyko względne RR=0,98, 95% przedział ufności CI: 0,90-1,07, p=0,65).³⁰

W zakresie drugorzędowego punktu końcowego stwierdzono istotnie większą częstość występowania niewydolności serca w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR=1,38, 95% CI: 1,25-1,52, p<0,001). Nie wykazano natomiast istotnej różnicy w śmiertelności całkowitej między terapią amlodypiną a chlorotalidonem (RR=0,96, 95% CI: 0,89-1,02, p=0,20).<sup data-drug="Egiramlon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie drugorzędowego punktu końcowego, częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p31

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym (głównie wtórnym) porównano skuteczność amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo. Wykazano, że obie dawki amlodypiny istotnie silniej obniżają skurczowe ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo. Różnica w skuteczności między dawkami 2,5 mg i 5 mg nie była istotna statystycznie.³²