Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Egiramlon

Preparat Egiramlon zawiera dwie substancje czynne: ramipryl i amlodypinę. Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzono dla każdej z tych substancji oddzielnie, co pozwala na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz genotoksycznych dla obu składników aktywnych preparatu Egiramlon.¹

Ramipryl – badania toksykologiczne

W ramach oceny bezpieczeństwa przedklinicznego ramiprylu prowadzono badania dotyczące toksyczności ostrej oraz długoterminowej. W testach na psach i gryzoniach wykazano, że ramipryl podawany doustnie charakteryzuje się brakiem toksyczności ostrej, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa przy krótkotrwałej ekspozycji.²

Długotrwałe podawanie ramiprylu doustnie szczurom, psom i małpom wykazało zmiany w stężeniach elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi we wszystkich trzech badanych gatunkach. U psów i małp, po dawkach wynoszących 250 mg/kg/dobę i więcej, zaobserwowano znaczne przerosty aparatu przykłębuszkowego, co jest konsekwencją aktywności farmakodynamicznej ramiprylu i jego wpływu na układ renina-angiotensyna-aldosteron.³

W badaniach toksyczności przewlekłej określono dawki, które były dobrze tolerowane przez zwierzęta bez wywoływania szkodliwych efektów. Dla szczurów było to 2 mg/kg masy ciała/dobę, dla psów 2,5 mg/kg masy ciała/dobę, a dla małp 8 mg/kg masy ciała/dobę.⁴

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa było stwierdzenie nieodwracalnych uszkodzeń nerek u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu. Fakt ten może mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku u populacji pediatrycznej.⁵

Ramipryl – toksyczność reprodukcyjna i genotoksyczność

Badania toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu, które przeprowadzono na szczurach, królikach i małpach, nie wykazały właściwości teratogennych substancji. Ponadto, ramipryl nie wpływał negatywnie na płodność zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁶

Jednakże, podawanie ramiprylu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji w dawce 50 mg/kg masy ciała/dobę lub wyższej powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (rozdęcie miedniczek) u potomstwa.⁷

Szeroko zakrojone badania mutagenności ramiprylu, wykorzystujące różnorodne układy testowe, nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji, co potwierdza jej bezpieczeństwo pod względem potencjalnego działania na materiał genetyczny.⁸

Amlodypina – toksyczność reprodukcyjna

W badaniach dotyczących reprodukcji u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę, zaobserwowano:

• Opóźnienie terminu porodu
• Wydłużenie czasu porodu
• Zmniejszenie przeżycia potomstwa

Efekty te wystąpiły przy dawkach około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg.⁹

Amlodypina – wpływ na płodność

Wpływ amlodypiny na płodność badano u szczurów w dwóch różnych protokołach badawczych:

1. W pierwszym badaniu samce otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed parzeniem, w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, licząc w mg/m²). W tym schemacie nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność.¹⁰
2. W drugim badaniu samcom szczura podawano bezylan amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano:
   • Zmniejszone stężenie folikulotropiny w osoczu
   • Obniżone stężenie testosteronu w osoczu
   • Zmniejszoną gęstość plemników
   • Redukcję liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego

Wyniki te sugerują, że amlodypina może wpływać na parametry związane z męską płodnością przy dawkach porównywalnych z dawkami terapeutycznymi u ludzi.¹¹

Amlodypina – potencjał rakotwórczy i mutagenny

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy, którym podawano substancję w diecie w stężeniach odpowiadających dziennym poziomom dawkowania 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W tych badaniach nie uzyskano dowodów na działanie karcynogenne amlodypiny.¹²

Warto podkreślić, że najwyższa badana dawka (2,5 mg/kg/dobę) była:

• U myszy – podobna do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (licząc w mg/m²)
• U szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg (licząc w mg/m²)

Ta dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.¹³

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały żadnych efektów działania substancji zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów, co świadczy o braku potencjału genotoksycznego.¹⁴

Podsumowując, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ramiprylu i amlodypiny zawartych w preparacie Egiramlon wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa tych substancji. Potencjalne zagrożenia zidentyfikowane w badaniach przedklinicznych, takie jak wpływ na parametry reprodukcyjne i nefrotoksyczność u młodych zwierząt, powinny być uwzględnione przy stosowaniu leku u określonych grup pacjentów, w tym u kobiet w ciąży i młodzieży.¹⁵