Właściwości farmakodynamiczne leku Duodopa

Duodopa to produkt leczniczy w postaci żelu dojelitowego, zawierający 20 mg/ml lewodopy oraz 5 mg/ml karbidopy (w postaci jednowodnej). Pod względem farmakoterapeutycznym Duodopa należy do grupy leków stosowanych w chorobie Parkinsona, będąc połączeniem lewodopy i inhibitora dekarboksylazy (kod ATC: N04BA02). ¹

Mechanizm działania

Duodopa to lek złożony zawierający lewodopę i karbidopę w stosunku 4:1, przeznaczony do ciągłego wlewu dojelitowego u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, u których występują ciężkie fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i/lub dyskinezy. Lewodopa pełni rolę metabolicznego prekursora dopaminy, która po dekarboksylacji w mózgu łagodzi objawy choroby Parkinsona. Karbidopa, nie przenikając przez barierę krew-mózg, hamuje pozamózgową dekarboksylację lewodopy, dzięki czemu większa ilość lewodopy może być transportowana do mózgu i przekształcana w dopaminę. Takie połączenie umożliwia zmniejszenie dawki lewodopy niezbędnej do osiągnięcia efektu terapeutycznego w porównaniu z monoterapią lewodopą. ²

Dojelitowy wlew indywidualnie dostosowanych dawek produktu Duodopa pozwala utrzymać stężenie lewodopy w osoczu na stałym poziomie, w granicach indywidualnego okna terapeutycznego pacjenta. ³

Działanie farmakodynamiczne

Dojelitowe podawanie Duodopy znacząco zmniejsza fluktuacje ruchowe i skraca czas trwania fazy OFF u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, którzy przez wiele lat otrzymywali lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy w postaci tabletek. Redukcja fluktuacji ruchowych oraz hiperkinezji i/lub dyskinez jest rezultatem mniejszej zmienności stężeń lewodopy w osoczu w porównaniu z doustną terapią lewodopą z karbidopą, co umożliwia prowadzenie leczenia w wąskim oknie terapeutycznym. Efekt terapeutyczny w zakresie fluktuacji ruchowych oraz hiperkinezji i/lub dyskinez często jest obserwowany już podczas pierwszego dnia leczenia. ⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania fazy III porównujące z doustną terapią

Skuteczność produktu Duodopa została potwierdzona w dwóch badaniach klinicznych fazy III o identycznym schemacie. Były to randomizowane, wieloośrodkowe badania z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby i podwójnego maskowania, z równoległą aktywną grupą kontrolną, trwające 12 tygodni. Badania porównywały skuteczność, bezpieczeństwo i tolerowanie produktu Duodopa z doustną terapią lewodopą z karbidopą (w postaci tabletek 100 mg + 25 mg) u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, u których utrzymywały się fluktuacje ruchowe mimo optymalnego leczenia. Łącznie w badaniach wzięło udział 71 pacjentów. ⁵

W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności – zmiany w znormalizowanym czasie trwania fazy OFF (od wartości wyjściowych do punktu końcowego) – w oparciu o dane z „Dzienniczka choroby Parkinsona”, wykazano metodą najmniejszych kwadratów (LS) statystycznie istotną średnią różnicę na korzyść grupy otrzymującej Duodopę. Wyniki te zostały potwierdzone analizą wykorzystującą model mieszany pomiarów powtarzanych (MMRM). ⁶

Już w 4. tygodniu analiza czasu trwania fazy OFF wykazała statystycznie istotnie większą poprawę w grupie otrzymującej Duodopę w porównaniu do grupy otrzymującej doustnie lewodopę z karbidopą. Poprawa ta pozostała istotna statystycznie także w 8., 10. i 12. tygodniu badania. ⁷

Zmiana w czasie trwania fazy OFF wiązała się również z istotną statystycznie średnią różnicą w zakresie znormalizowanego średniego dobowego czasu trwania fazy ON bez dolegliwych dyskinez, pomiędzy grupą otrzymującą Duodopę a aktywną grupą kontrolną. ⁸

Wyniki kluczowych badań klinicznych

SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy
Aktywna kontrola = lewodopa z karbidopą w postaci tabletek doustnych 100 mg + 25 mg

Analiza drugorzędowych punktów końcowych skuteczności, wykorzystująca hierarchiczną organizację procedury testowania, wykazała statystycznie istotne wyniki dla produktu Duodopa w porównaniu do lewodopy z karbidopą w postaci doustnej w następujących ocenach: Sumaryczny wskaźnik kwestionariusza choroby Parkinsona (PDQ-39), Ogólna ocena stanu klinicznego (CGI-I) oraz Ujednolicona skala choroby Parkinsona (UPDRS), część II (czynności życia codziennego – ADL). Sumaryczny wskaźnik PDQ-39 w 12. tygodniu zmniejszył się o 10,9 punktów w stosunku do wartości wyjściowej. ⁹

Inne drugorzędowe punkty końcowe, takie jak ocena w skali UPDRS (część III), sumaryczny wskaźnik EQ-5D (kwestionariusz oceny jakości życia) i całkowita ocena ZBI (obciążenie opiekuna na podstawie wywiadu wg Zarita), nie osiągnęły kryterium istotności statystycznej w ramach hierarchicznej organizacji procedury testowania. ¹⁰

Badanie długoterminowe skuteczności

Przeprowadzono także wieloośrodkowe badanie fazy III, otwarte, z pojedynczym ramieniem, z udziałem 354 pacjentów, oceniające długookresowe bezpieczeństwo i tolerowanie produktu Duodopa przez 12 miesięcy. Badana populacja obejmowała pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi, które utrzymywały się pomimo optymalnej terapii dostępnymi lekami przeciwparkinsonowskimi. Średni dobowy znormalizowany czas trwania fazy OFF zmniejszył się o 4,44 godziny od wartości wyjściowej (6,77 godzin) do punktu końcowego (2,32 godziny), przy jednoczesnym wydłużeniu czasu trwania fazy ON bez dyskinez o 4,8 godziny. ¹¹

Badanie wpływu na dyskinezy

W trwającym 12 tygodni, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy III z zastosowaniem metody otwartej próby, obejmującym 61 pacjentów, oceniano wpływ produktu Duodopa na dyskinezy w porównaniu z optymalną terapią farmakologiczną (OMT). Badanie przeprowadzono u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi, którzy reagowali na lewodopę, ale u których kontrola choroby przy pomocy OMT była niewystarczająca. Wyjściowa łączna ocena w ujednoliconej skali oceny dyskinez (UDysRS) wynosiła ≥ 30. ¹²

Dla zmiany łącznej oceny w skali UDysRS od wartości wyjściowej do 12. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności) wykazano statystycznie istotną średnią różnicę za pomocą metody najmniejszych kwadratów (-15,05; p < 0,0001) na korzyść grupy leczonej produktem Duodopa w porównaniu z grupą OMT. <sup data-drug="Duodopa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dla zmiany łącznej oceny w skali UDysRS od wartości wyjściowej do 12. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności) wykazano statystycznie istotną średnią różnicę za pomocą metody najmniejszych kwadratów (LS) (-15,05; p 13

Analiza drugorzędowych kryteriów oceny skuteczności wykazała istotne statystycznie wyniki na korzyść Duodopy w porównaniu z OMT w zakresie:

• minimalizacji czasu ON bez dolegliwych dyskinez (ocenianego wg dzienniczka choroby Parkinsona)
• sumarycznego wskaźnika wg kwestionariusza choroby Parkinsona PDQ-8
• oceny w skali ogólnego wrażenia zmiany stanu klinicznego (CGI-C)
• oceny w części II skali UPDRS (czynności życia codziennego)
• czasu trwania stanów „OFF” (ocenianego wg dzienniczka choroby Parkinsona)

Różnica w zakresie oceny w części III UPDRS (ocena funkcji motorycznych) nie osiągnęła istotności statystycznej. ¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie ustalono bezpieczeństwa produktu Duodopa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Z tego względu nie zaleca się stosowania leku w tej grupie wiekowej. ¹⁵