Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku doksylaminy wodorobursztynianu

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenie dla człowieka podczas stosowania doksylaminy wodorobursztynianu ¹. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Doxylamine Biofarm.

Indukcja enzymów wątrobowych i wpływ na metabolizm tarczycy

Wodorobursztynian doksylaminy wykazuje silne właściwości indukcyjne (typu fenobarbitalu) wobec enzymów wątrobowych cytochromu P450 u myszy, jednakże brak jest dowodów na występowanie podobnego efektu u ludzi ². Substancja powoduje również glukuronidację tyroksyny u myszy, co prowadzi do obniżenia stężenia tyroksyny oraz podwyższenia stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy ³.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doksylaminy myszom i szczurom zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd docelowy dla toksycznego działania substancji. Uważa się, że efekt ten jest związany z indukcją enzymów CYP450 i nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla ludzi ⁴. Natomiast w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu u psów obserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała, a także dodatkowe objawy neurologiczne w postaci rozszerzenia źrenic i drżenia ⁵.

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwa długoterminowe badania rakotwórczości (trwające 104 tygodnie) na szczurach i myszach. U myszy zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych oraz gruczolaków komórek pęcherzykowych tarczycy. U samców szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby ⁶. Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem odpowiedzialnym za powstawanie tych zmian nowotworowych jest indukcja enzymów CYP450 oraz glukuronidacja tyroksyny. Nie uważa się jednak, aby te mechanizmy miały istotne znaczenie podczas stosowania leku u ludzi ⁷. Należy zaznaczyć, że w opisanych badaniach brakuje danych dotyczących ogólnoustrojowej ekspozycji na lek ⁸.

Penetracja łożyska i wpływ na rozwój płodu

Badania przeprowadzone na myszach wykazały, że doksylamina przenika przez barierę łożyskową. Substancja była wykrywana w zarodkach w stężeniach przekraczających stężenia występujące w osoczu ciężarnych samic ⁹.

Wpływ na płodność i rozwój około- i poporodowy

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu doksylaminy na płodność, nawet po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających te zalecane w praktyce klinicznej ¹⁰. Brakuje jednak danych dotyczących wpływu substancji na rozwój około- i poporodowy ¹¹.

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty związane z indukcją enzymów wątrobowych przez doksylaminę wodorobursztynian, które prowadziły do zmian nowotworowych u gryzoni, są uznawane za specyficzne dla tych gatunków i nie mają istotnego znaczenia klinicznego dla ludzi. Również wpływ na gospodarkę hormonalną tarczycy wydaje się być związany z gatunkowo swoistym mechanizmem metabolizmu hormonów tarczycy ¹².

Zdolność doksylaminy do przenikania przez barierę łożyskową i osiągania wyższych stężeń w zarodkach niż w osoczu matki wskazuje na potencjalną ekspozycję płodu podczas ciąży, co należy uwzględnić przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży. Jednocześnie, brak wpływu na płodność w badaniach na szczurach, nawet przy wysokich dawkach, sugeruje bezpieczeństwo substancji w tym zakresie ¹³.