Właściwości farmakokinetyczne
Dnor 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne allopurynolu

Allopurynol, substancja czynna produktu leczniczego Dnor 300 mg, charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z podziałem na poszczególne procesy farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie allopurynolu

Allopurynol wykazuje dobrą biodostępność po podaniu doustnym. Charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Badania wskazują, że substancja może być wykrywana we krwi już po 30-60 minutach od momentu przyjęcia.²

Biodostępność allopurynolu po podaniu doustnym szacuje się na poziomie od 67% do 90%, co świadczy o dobrym stopniu wchłaniania substancji.³ Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zwykle po około 1,5 godziny od momentu doustnego podania leku. Następnie stężenie to szybko się zmniejsza i po upływie 6 godzin allopurynol jest w osoczu prawie niewykrywalny.⁴

Co istotne, główny metabolit allopurynolu – oksypurynol – osiąga swoje maksymalne stężenie później, zwykle po 3-5 godzinach od podania leku, a jego obecność w osoczu utrzymuje się znacznie dłużej niż związku macierzystego.⁵

Dystrybucja allopurynolu

Allopurynol w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego uważa się, że ewentualne zmiany w wiązaniu z białkami nie wpływają w istotny sposób na klirens leku.⁶ Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 L/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt substancji przez tkanki.⁷

Chociaż nie ma dokładnych danych dotyczących stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, to prawdopodobnie zarówno allopurynol, jak i jego główny metabolit oksypurynol, występują w największych stężeniach w wątrobie oraz w błonie śluzowej jelit. Jest to związane z dużą aktywnością enzymu oksydazy ksantynowej w tych tkankach.⁸

Metabolizm allopurynolu

Głównym metabolitem allopurynolu jest oksypurynol, który powstaje w wyniku działania enzymów oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej.⁹ Oprócz oksypurynolu, w procesie metabolizmu allopurynolu powstają również inne metabolity, do których należą:

• Rybozyd allopurynolu
• 7-rybozyd oksypurynolu

¹⁰

Oksypurynol, choć jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż związek macierzysty, odgrywa istotną rolę w działaniu farmakologicznym leku ze względu na znacznie dłuższy okres półtrwania w osoczu.¹¹

Eliminacja allopurynolu

Eliminacja allopurynolu z organizmu odbywa się dwoma głównymi drogami. Około 20% dawki przyjętej doustnie wydala się z kałem w ciągu 48-72 godzin.¹² Główna droga eliminacji allopurynolu to jednak metaboliczna konwersja do oksypurynolu przy udziale enzymów oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej.¹³

Z moczem wydala się mniej niż 10% niezmienionego allopurynolu.¹⁴ Okres półtrwania allopurynolu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi około 1-2 godzin.¹⁵

Oksypurynol, główny metabolit, charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu, który u ludzi szacowany jest na 13-30 godzin.¹⁶ Dzięki temu, skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez 24 godziny po pojedynczej dawce dobowej allopurynolu.¹⁷

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U pacjentów przyjmujących 300 mg allopurynolu na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosi zwykle 5-10 mg/L.¹⁸

Oksypurynol jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej, jednak jego długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynika z wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych.¹⁹ Opisywane w literaturze wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji oksypurynolu wahają się od 13,6 do 29 godzin. Duże rozbieżności w podawanych wartościach mogą wynikać z różnic w konstrukcji badań i/lub różnic w klirensie kreatyniny u pacjentów uczestniczących w tych badaniach.²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek obserwuje się znaczące zmniejszenie klirensu zarówno allopurynolu, jak i oksypurynolu, co prowadzi do zwiększonych stężeń tych związków w organizmie podczas długotrwałego leczenia.²¹

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, których klirens kreatyniny mieści się w zakresie 10-20 mL/minutę, po przedłużonym leczeniu allopurynolem w dawce 300 mg na dobę stwierdzano stężenia oksypurynolu w osoczu wynoszące około 30 mg/L.²² Jest to w przybliżeniu stężenie, które u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiąga się przy dawkach allopurynolu 600 mg na dobę.²³

Z tego powodu u chorych z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki allopurynolu w celu uniknięcia nadmiernej akumulacji leku i jego metabolitów.²⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Kinetyka allopurynolu prawdopodobnie nie ulega zmianom u pacjentów w podeszłym wieku pod wpływem innych czynników niż pogorszenie czynności nerek.²⁵ Dlatego modyfikacja dawkowania u osób starszych powinna opierać się głównie na ocenie funkcji nerek, a nie samego wieku pacjenta.