Właściwości farmakokinetyczne allopurynolu

Allopurynol, substancja czynna leku Dnor 100 mg, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność terapeutyczną w hamowaniu aktywności oksydazy ksantynowej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem poszczególnych procesów, jakim podlega w organizmie człowieka.¹

Wchłanianie

Allopurynol wykazuje dobrą aktywność po podaniu doustnym i charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach klinicznych stwierdzono, że lek można wykryć we krwi już po 30-60 minutach od momentu przyjęcia. Biodostępność szacowana jest na poziomie 67-90%, co świadczy o dobrym wchłanianiu substancji czynnej. Maksymalne stężenie allopurynolu w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po około 1,5 godziny od doustnego podania, jednak szybko się obniża i staje się praktycznie niewykrywalne po upływie 6 godzin. W przypadku oksypurynolu, głównego metabolitu allopurynolu, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest nieco później – po 3-5 godzinach od podania leku, ale utrzymuje się znacznie dłużej w porównaniu do związku macierzystego.²

Dystrybucja

Charakterystyczną cechą allopurynolu jest minimalny stopień wiązania z białkami osocza. Z tego powodu uważa się, że potencjalne zmiany w wiązaniu z białkami nie wpływają istotnie na klirens leku. Pozorna objętość dystrybucji allopurynolu wynosi około 1,6 L/kg, co wskazuje na stosunkowo intensywny wychwyt przez tkanki. Chociaż brak jest bezpośrednich danych dotyczących stężeń allopurynolu w tkankach u ludzi, to prawdopodobnie zarówno allopurynol, jak i oksypurynol występują w największych stężeniach w wątrobie oraz w błonie śluzowej jelit, gdzie aktywność oksydazy ksantynowej jest szczególnie wysoka.³

Metabolizm

Allopurynol podlega przemianom metabolicznym, w wyniku których powstają różne metabolity. Głównym metabolitem jest oksypurynol, który również posiada właściwości hamujące w stosunku do oksydazy ksantynowej, choć słabsze niż związek macierzysty. Oprócz oksypurynolu, do pozostałych metabolitów allopurynolu zalicza się rybozyd allopurynolu oraz 7-rybozyd oksypurynolu.⁴

Eliminacja

Procesy eliminacji allopurynolu przebiegają kilkoma drogami. Około 20% dawki leku przyjętej doustnie wydalane jest z kałem w ciągu 48-72 godzin. Główny szlak eliminacji allopurynolu polega na przemianie metabolicznej do oksypurynolu, która zachodzi przy udziale enzymów oksydazy ksantynowej i oksydazy aldehydowej. Z moczem wydalane jest mniej niż 10% niezmienionego leku. Okres półtrwania allopurynolu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi około 1-2 godzin.⁵

Oksypurynol, choć jest słabszym inhibitorem oksydazy ksantynowej niż związek macierzysty, charakteryzuje się znacznie dłuższym okresem półtrwania w osoczu. Wartości szacowane u ludzi wahają się od 13 do 30 godzin. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ dzięki temu skuteczne hamowanie oksydazy ksantynowej utrzymuje się przez całą dobę mimo stosowania allopurynolu w pojedynczej dawce dobowej.⁶

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek dochodzi do stopniowej akumulacji oksypurynolu, aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. U osób przyjmujących 300 mg allopurynolu na dobę, stężenie oksypurynolu w osoczu wynosi zwykle 5-10 mg/L.⁷

Oksypurynol jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem, jednak jego długi okres półtrwania w fazie eliminacji wynika z procesu wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych. Podawane wartości okresu półtrwania w fazie eliminacji wynoszą od 13,6 do 29 godzin. Tak duże rozbieżności w raportowanych wartościach mogą wynikać z różnic w konstrukcji badań oraz z indywidualnych różnic w klirensie kreatyniny u badanych pacjentów.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek klirens zarówno allopurynolu, jak i oksypurynolu jest znacząco zmniejszony, co prowadzi do zwiększonego stężenia tych związków podczas długotrwałej terapii. W przypadku pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, u których klirens kreatyniny wynosi między 10 a 20 mL/minutę, długotrwałe stosowanie allopurynolu w dawce 300 mg na dobę prowadzi do osiągnięcia stężenia oksypurynolu w osoczu na poziomie około 30 mg/L. Jest to wartość porównywalna ze stężeniem, jakie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek osiągane jest przy stosowaniu allopurynolu w dawce 600 mg na dobę. Z tego powodu u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawki allopurynolu.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Profil farmakokinetyczny allopurynolu u osób w podeszłym wieku zasadniczo nie zmienia się pod wpływem samego wieku, ale może być modyfikowany przez towarzyszące pogorszenie czynności nerek, które często występuje w tej grupie wiekowej. W takich przypadkach zastosowanie mają zasady dawkowania jak dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Stężenia terapeutyczne i stan stacjonarny

Powyższa tabela prezentuje kluczowe parametry farmakokinetyczne allopurynolu i jego głównego metabolitu, oksypurynolu, które są istotne przy ustalaniu optymalnego schematu dawkowania leku Dnor 100 mg zarówno u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, jak i u tych z jej upośledzeniem.¹¹